Клинические аспекты спортивной медицины - Коллектив авторов

Ген р53 – один из наиболее мощных и универсальных антионкогенов (естественный онкосупрессор). Обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата (благодаря чему его называют «охранителем» клеточного генома), контролирует клеточный цикл. Его экспрессия, умеренная в нормальных условиях, резко усиливается при повреждении ДНК.

Активация гена р53 приводит к остановке клеточного цикла для репарации ДНК, в которой активное участие принимает продукт этого гена (белок р53) благодаря способности связываться с поврежденным участком ДНК и регулировать восстановление его структуры. При тяжелых повреждениях, не устранимых путем репарации ДНК, р53 запускает программу апоптоза. Оба вида реакций защищают организм от репликации и амплификации генетически поврежденного материала. Продукт гена р53 (белок р53) индуцирует синтез продуктов генов р21, р15 и р16, которые блокируют ферменты циклин-зависимые киназы (CDK), обеспечивающие переход G1 → S и прохождение других периодов клеточного цикла.

Инактивация функции антионкогенов и развитие опухолей. Потеря функции гена р53 (в результате мутации или делеции) приводит к утрате контроля над клеточным циклом: клетки-мутанты продолжают активно пролиферировать, несмотря на повреждения ДНК. Выявлена четкая связь между утратой функции гена р53 и развитием более 50 видов злокачественных опухолей у человека. Так, изменения гена р53 обнаружены в 55–70 % случаев рака легкого, в 25–30 % ка молочной железы. Опухоли с потерей функции гена р53 характеризуются наиболее злокачественным течением. В некоторых видах опухолей (в 60 % меланом и лейкозов, в 80 % глиом) обнаруживаются изменения гена р16; описаны опухоли, связанные с дефектами гена р15. Клетки рака шейки матки часто содержат инактивированные гены RB и р53. Мутация гена RB обнаруживается при ретинобластоме, опухолях костей, мочевого пузыря, легкого и молочной железы. Делеция гена DCC характерна для опухолей толстой и прямой кишки, АРС – для аденоматозного полипоза толстой кишки.

Факторы роста – важные стимуляторы клеточного деления. Они представляют собой белки, усиливающие митотическую активность в определенных тканях (тканях-мишенях). Их действие опосредуется специфическими рецепторами на плазмолемме клеток. К ним относятся: фактор роста нервов (ФРН), ЭФР, ТРФР, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), КСФ – стимуляторы отдельных этапов гематопоэза, интерлейкины (ИЛ)-1, -2 и -3. Список факторов роста постоянно расширяется. Высказывается предположение, что большинство типов клеток реагирует не на один специфический фактор роста, а на их комбинации. Некоторые факторы роста циркулируют в крови, но большинство действует в тканях локально (паракринно). Описаны также факторы, подавляющие клеточное деление.

Кейлоны (от греч. chalao – успокаивать) представляют собой класс гормоноподобных регуляторов, угнетающих клеточное размножение. Они являются полипептидами или гликопротеинами и обладают тканевой и клеточной специфичностью. Кейлоны образуются всеми зрелыми дифференцированными клетками и локально воздействуют на незрелые клетки этой же ткани, способные к делению. Они обеспечивают гомеостаз численности клеточной популяции, а их выделение контролируется механизмом отрицательной обратной связи. Уменьшение численности популяции клеток (например, потеря клеток эпидермиса при ранении или лейкоцитов при кровотечении) вызывает снижение ингибирующего воздествия кейлонов и подъем митотической активности в соответствующей ткани. Кейлоны участвуют в регуляции роста тканей, заживления ран, иммунных реакций и других процессах.

Блокирование клеточного цикла с целью задержки размножения быстро растущих раковых клеток лежит в основе действия ряда препаратов, используемых для лечения опухолей. К сожалению, эти препараты действуют также на нормальные клетки и оказывают на них вредное влияние – побочное действие препарата. Оно особенно выражено в отношении быстро обновляющихся популяций, так как значительная часть их клеток находится в цикле. В наибольшей степени при введении противоопухолевых препаратов нарушается образование форменных элементов крови (с развитием анемии), а также клеток кишечного эпителия (с возможным возникновением его изъязвлений).

Реакция клеток на стресс. На различные виды стресса (повышение температуры, угнетение энергетического обмена, заражение вирусами, нехватка кислорода или глюкозы, повреждение окислителями, химическими препаратами, тяжелыми металлами и др.) все клетки, в том числе клетки млекопитающих и человека, отвечают стереотипной реакцией, охватывающей ядерный аппарат и компоненты цитоплазмы. В основе – резкое изменение характера экспрессии генов. Это проявляется усилением синтеза особой группы защитных стрессорных белков при подавлении продукции остальных.

Стрессорные белки первоначально были обнаружены при изучении реакции клетки на повышение температуры, поэтому их назвали белками теплового шока, или HSP (от англ. Heat Shock Proteins). В дальнейшем был установлен их универсальный характер. HSP представляют собой группу белков, важнейшим из которых является HSP70. Различные представители группы HSP действуют на уровне ядра и отдельных компонентов цитоплазмы. Они выполняют роль молекулярных спутников, обеспечивая сборку, поддержание нативной конформации (свертывание, развертывание и упаковку) других белков, их взаимодействие между собой и направленный транспорт. Предотвращают агрегацию белков и их дальнейшее повреждение в условиях нарушенного метаболизма клетки, способствуют разборке и расщеплению возникших белковых агрегатов.

Повышенная экспрессия стрессорных белков защищает клетки от повреждений и препятствует развитию их гибели механизмом апоптоза. Предполагают, что известный эффект возрастания резистентности организма при лихорадке может быть связан с усиленной выработкой белков группы HSP в условиях повышенной температуры. Характерно, что экспрессия главного стрессорного белка, HSP70, резко снижается с возрастом. Опухолевые клетки часто экспрессируют повышенные уровни HSP70, который защищает их от гибели.

1.2.2.5. Старение и гибель клеток

Старение клеток. После функционирования в течение определенного периода времени клетка гибнет, ее гибели часто предшествует период старения. У соматических клеток имеется запрограммированный предел возможности деления, их пролиферативный потенциал обратно пропорционален возрасту организма и прямо пропорционален максимальной продолжительности жизни индивидуумов данного вида. При старении клетка утрачивает способность к репликации ДНК и задерживается в G1-фазе клеточного цикла, переходя в G0-фазу; в отличие от нормальной покоящейся клетки на нее не действуют митогены.

Механизмы и смысл клеточного старения остаются предметом дискуссии. Согласно одной гипотезе, клеточное старение – результат катастрофического накопления ошибок биосинтетических механизмов клетки, согласно другой – является способом защиты организма от рака путем ограничения возможностей роста клеток. Возможно, старение клеток служит механизмом стабилизации размеров взрослого организма.

Морфологические признаки старения и приближающейся гибели клетки: уменьшение ее объема, редукция большинства органелл, увеличение содержания крупных лизосом и элементов цитоскелета, накопление пигментных и жировых включений, нарастание проницаемости клеточных мембран, вакуолизация цитоплазмы и ядра.

Гибель клеток. Число клеток в организме, органах и тканях регулируется гомеостатическими механизмами и определяется динамическим равновесием между образованием клеток путем пролиферации и их гибелью. Поэтому гибель клеток, наряду с их размножением и дифференцировкой, – один из ключевых процессов и факторов в обеспечении нормальной жизнедеятельности различных тканей. При гибели клеток могут наблюдаться два вида морфологических изменений, которые соответствуют различным механизмам ее развития, – некроз и апоптоз.

Некроз (от греч. nekrosis – умирание) возникает под действием резко выраженных повреждающих факторов: перегревания (гипертермии), переохлаждения (гипотермии), недостатка кислорода (гипоксии), нарушения кровоснабжения (ишемии), метаболических ядов, химических препаратов, механической травмы и др. Некроз представляет собой «смерть в результате несчастного случая» и часто охватывает различные по численности группы клеток.

Структурно-функциональные изменения клеток при некрозе на начальных этапах его развития проявляются набуханием цитоплазмы и отдельных органелл (в особенности митохондрий). Отмечается дисперсия рибосом, расширение цистерн ЭПС. Эти морфологические изменения обусловлены нарушением избирательной проницаемости плазмолеммы и развиваются в ответ на прекращение деятельности мембранных ионных насосов (из-за непосредственного повреждения мембраны или вследствие отсутствия необходимой энергии). Повышение концентрации Са2+ в гиалоплазме вызывает активацию связанных с мембраной фосфолипаз, которые разрушают мембранные фосфолипиды и вызывают обширные повреждения мембран. Разрушение клеточных структур резко ускоряется на поздних стадиях некроза после выделения гидролаз и других ферментов из поврежденных лизосом.