Клинические аспекты спортивной медицины - Коллектив авторов

Телофаза – конечная стадия митоза, в течение которой реконструируются ядра дочерних клеток и завершается их разделение. Вокруг конденсированных хромосом дочерних клеток из мембранных пузырьков (по другим данным, из агранулярной эндоплазматической сети (аЭПС)) восстанавливается кариолемма. С ней связывается формирующаяся ламина, вновь появляются ядрышки, которые образуются из участков соответствующих хромосом. Ядра клеток постепенно увеличиваются, хромосомы прогрессивно деспирализуются и исчезают, замещаясь картиной хроматина интерфазного ядра. Одновременно происходит углубление клеточной перетяжки. Клетки в течение некоторого времени остаются связанными суживающимся цитоплазматическим мостиком, содержащим пучок микротрубочек (срединное тельце). Дальнейшая перешнуровка цитоплазмы завершается формированием двух дочерних клеток. В телофазе происходит распределение органелл между дочерними клетками. Равномерности этого процесса способствует то, что одни органеллы достаточно многочисленны (например, митохондрии), другие (подобно ЭПС и комплексу Гольджи) во время митоза распадаются на мелкие фрагменты и пузырьки.

Атипические митозы возникают при повреждении митотического аппарата, характеризуются неравномерным распределением генетического материала между клетками – анэуплоидией (от греч. an – не, еu – правильное, ploon – складываю); во многих случаях цитотомия отсутствует, в результате чего формируются гигантские клетки. Атипические митозы характерны для злокачественных опухолей и облученных тканей. Чем выше их частота и значительнее степень анэуплоидии, тем более злокачественной является опухоль.

Нарушение нормального митотического деления клеток может обусловливаться аномалиями хромосом, которые называют хромосомными аберрациями (от лат. aberratio – отклонение). Вариантами хромосомных аберраций служат слипание хромосом, их разрыв на фрагменты, выпадение участка, обмен фрагментами, удвоение отдельных участков хромосом и др. Хромосомные аберрации могут возникать спонтанно, но чаще развиваются вследствие действия на клетки мутагенов и ионизирующего облучения.

Кариотипирование – диагностическое исследование с целью оценки кариотипа (набора хромосом) – производится путем изучения хромосом в метафазной пластинке. Для кариотипирования получают культуру клеток, в которую вводят колхицин – вещество, блокирующее формирование митотического веретена. Из таких клеток извлекают хромосомы, которые далее окрашивают и идентифицируют. Нормальный кариотип человека представлен 46 хромосомами – 22 парами аутосом и двумя половыми хромосомами (XY у мужчин и XX у женщин). Кариотипирование позволяет диагностировать ряд заболеваний, связанных с хромосомными аномалиями, в частности, синдромы Дауна (трисомия 21-й хромосомы), Эдвардса (трисомия 18-й хромосомы), Патау (трисомия 13-й хромосомы), а также ряд синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом – синдром Кляйнфельтера (генотип XXY), Турнера (генотип ХО) и др.

Эндомитоз и полиплоидизация. Эндомитоз (от греч. endon – внутри и mitos – нить) – вариант митоза, при котором происходит удвоение числа хромосом внутри ядерной оболочки без ее разрушения и образования веретена деления. При повторных эндомитозах число хромосом в ядре может значительно увеличиваться при соответствующем кратном двум нарастании содержания в нем ДНК – полиплоидии (от греч. poly – много и ploon – складываю) и увеличении объема ядра. Полиплоидия может явиться также результатом неоконченных обычных митозов. Основной смысл развития полиплоидии заключается в усилении функциональной активности клетки.

Сходный результат достигается при образовании двухъядерных клеток вследствие митотического деления, не сопровождающегося цитотомией. При последующем митотическом делении такой двухъядерной клетки хромосомные наборы ядер объединяются в метафазе и приводят к образованию двух дочерних полиплоидных клеток. Наличие полиплоидных – тетра- (4n) и октаплоидных (8n) клеток – нормальное явление в печени, эпителии мочевого пузыря, клетках концевых отделов поджелудочной и слюнных желез. Мегакариоциты (гигантские клетки костного мозга) начинают формировать кровяные пластинки, достигнув определенного уровня полиплоидии (16–32n) в результате нескольких эндомитозов.

Регуляция клеточного цикла. По уровню обновления клеток все ткани организма подразделяются на три группы:

– стабильные клеточные популяции. Состоят из клеток с полной потерей способности к делению (нейроны, кардиомиоциты). Число клеток в такой популяции стабилизируется в начале их дифференцировки; по мере старения организма оно снижается вследствие невосполняемой естественной убыли клеток;

– растущие клеточные популяции. Способны не только к обновлению, но также и к росту, увеличению массы ткани за счет нарастания числа клеток и их полиплоидизации. Их долгоживущие клетки выполняют специализированные функции, но сохраняют способность при стимуляции вновь вступать в цикл с тем, чтобы восстановить свою нормальную численность. Такие популяции клеток образуют почки, печень, поджелудочную и щитовидную железы;

– обновляющиеся клеточные популяции характеризуются постоянным обновлением клеток. Убыль дифференцированных, выполняющих специализированные функции, и не способных к делению клеток вследствие их гибели уравновешена образованием новых в результате деления малодифференцированных камбиальных клеток и их последующей дифференцировки. К таким популяциям относят эпителий кишки и эпидермис, а также клетки костного мозга и крови.

Регуляция клеточного цикла в различных тканях организма осуществляется сбалансированной сложной системой механизмов, стимулирующих или ингибирующих клеточное деление. Система регуляции клеточного цикла получает два вида информации:

– о действии на клетку различных внешних факторов, способствующих активации или торможению ее деления. Она обрабатывает и интегрирует ее в виде сигналов, определяющих, будет ли клетка вступать в митотический цикл или дифференцироваться и пребывать в периоде репродуктивного покоя (G0);

– об интактности генома. При повреждении генома клетки прохождение ею цикла останавливается и включается система репарации ДНК. Тем самым снижается вероятность нежелательной репликации поврежденной ДНК. Многочисленные сигналы, регулирующие деятельность клетки, замыкаются на ген р53, который блокирует прохождение клеточного цикла до устранения возникшего повреждения. Если это повреждение слишком серьезно, р53 (в совокупности с другими регуляторами) запускает программу апоптоза – запрограммированной гибели клетки.

При описании интерфазы были упомянуты внутриклеточные продукты, регулирующие отдельные этапы подготовки клетки к делению (активаторы S-периода, M-задерживающий фактор, М-стимулирующий фактор, циклины). Вместе с тем имеется ряд факторов, обеспечивающих общий контроль активности деления клеток, к которым относятся протоонкогены и антионкогены.

Протоонкогены (от греч. protos – первый и onkos – опухоль) – группа генов-активаторов, контролирующих нормальное клеточное деление и дифференцировку. Продукты экспрессии этих генов (особые белки) воздействуют на разные механизмы регуляции деления клетки: на уровне активирующего сигнала, его рецептора в мембране, второго посредника или транскрипции. К настоящему времени идентифицировано более 50 протоонкогенов.

Активация функции протоонкогенов и развитие опухолей. Изменения структуры и усиление активности экспрессии протоонкогенов вызывает развитие опухолей (что определило их название). Повышение активности протоонкогенов может быть связано с изменениями строения ДНК (в результате мутаций), увеличением количества генов (генной амплификации) или их реаранжировкой, при которой гены размещаются вблизи активного промотора. Измененные мутацией, но активные формы протоонкогенов носят название онкогенов. Злокачественная трансформация клетки может возникнуть не только вследствие повышения активности протоонкогенов, но и в результате снижения активности другой группы генов, называемых антионкогенами.

Антионкогены – гены, продукты которых (супрессоры опухолевого роста) угнетают митотическую активность клеток. Из них наиболее подробно изучены гены RB (ретинобластомы), DCC, APC, WT1, NF1 и особенно ген р53.

Ген р53 – один из наиболее мощных и универсальных антионкогенов (естественный онкосупрессор). Обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата (благодаря чему его называют «охранителем» клеточного генома), контролирует клеточный цикл. Его экспрессия, умеренная в нормальных условиях, резко усиливается при повреждении ДНК.