Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу - Энн-Софи Барвич

за пространственной обработкой данных) и двухфотонная визуализация кальциевых сигналов в 2000-х годах. Основу этого бурно развивающегося направления составляют три понятия.

Первое – информация, вычислительная организация сенсорных сигналов. В качестве иллюстрации можно рассмотреть зрительные сигналы, трансформируемые в нейронные сообщения рецептивными полями клеток, что определяет диапазон входящих сигналов, о которых клетка сообщает другим клеткам. Важнейшую роль в создании рецептивных полей сенсорной системы играют процессы возбуждения и торможения. Одна из функций этих взаимодополняющих клеточных механизмов – в повышении четкости рецептивных полей и возбуждении колебаний коры головного мозга (соответствующих состоянию функциональных сетей; см. главу 8)[120].

Такое понимание информации строится на другом ключевом понятии – понятии обработки данных, процесса, благодаря которому сигналы нейронов создают информационные картины. Содержание и функцию сенсорной информации нельзя интерпретировать, не учитывая соответствующий рисунок нейронных связей.

Третье важнейшее понятие для топографического представления – локализация, модульная организации более или менее обособленных функциональных единиц. Мы уже упоминали, что в зрительной системе клетки собраны в кластеры, которые избирательно реагируют на сходные характеристики стимулов. Наиболее яркое проявление топологических связей между специализированными группами – ретинотопические карты, участки первичной зрительной коры, соответствующие участкам сетчатки.

Топографические проекции в сенсомоторную и сенсорную кору подтверждают идею о том, что мозг работает по общим принципам. Парадигма нейронной топографии в значительной степени строилась на иерархической организации зрительной системы, удобной для вычислительных моделей.

От обонятельного нерва к обонятельному мозгу

Как нейронное картирование зрительной системы стало применяться к обонятельной? Параллели со зрительной системой были проведены уже при открытии рецепторов. Выявление механизма вторичных мессенджеров и рецепторов в обонятельной системе во многом опиралось на передовые знания о передаче сигнала в зрительной системе и изучение зрительного пигмента родопсина, выполняющего функцию рецептора на поверхности клетки. Ожидалось, что дальнейшее моделирование по аналогичному принципу приведет к прогрессу, а после выявления зрительного рецептора – к обнаружению чего-то вроде «носового кода». Знание такого кода казалось необходимым для изучения взаимосвязей между поведением нейронов и запахом. Поэтому первым делом требовалось найти рецептивные поля недавно обнаруженного семейства трансмембранных белков. Ученые полагали, что эти поля объяснят, какие характеристики молекул система выделяет, собирает и представляет в виде топологических карт.

Однако надежды не оправдались. Сложность молекулярного механизма обоняния превзошла все ожидания. Мало того что размер семейства рецепторов превышал размер всех ранее обнаруженных семейств – как сообщили Бак и ее постдокторант Беттина Малник в 1999 году, эти рецепторы действовали за счет комбинаторного кодирования[121]. Каждый обонятельный рецептор отвечал не только на специфический лиганд или группу однотипных лигандов, таких как молекулы мускуса с кольцевой структурой. Оказалось, что один рецептор этого семейства может узнавать целый спектр молекул с разными характеристиками, и наоборот, одна молекула может связываться с несколькими рецепторами с разным молекулярным строением. Число возможных взаимодействий с раздражителями было гигантским. Кроме того, при таком развороте существование «первичных запахов» оказывалось маловероятным[122]. Идея строилась на аналогии с первичными цветами в зрительной системе, где небольшой набор цветов отвечает за свойства и диапазон их смесей. Однако из-за комбинаторного кодирования идея ограниченного числа первичных запахов оказывалась бессмысленной.

Но комбинаторное кодирование было лишь частью проблемы. Другая сложность заключалась в чувствительности обонятельных рецепторов, в частности, в характере их экспрессии в клетках. Иллюстрирует эту проблему одна редко упоминаемая деталь открытия Бак и Акселя. Строго говоря, в 1991 году Бак и Аксель не показали, что найденное ими обширное семейство генов действительно отвечает за экспрессию обонятельных рецепторов. В заголовке статьи «Новое мультигенное семейство может кодировать рецепторы запаха: Молекулярные основы распознавания запахов» Бак и Аксель не скромничали; они намеренно использовали модальный глагол «может». Кажется очевидным, что обнаруженные Бак и Акселем гены должны быть генами обонятельных рецепторов, но им не хватало неопровержимых доказательств. Стандартным методом для идентификации функции генов этого семейства была бы гетерологичная экспрессия: встроить исследуемые гены в необонятельные клетки, такие как клетки дрожжей, чтобы клетки могли синтезировать рецепторные белки, а затем проверить реакцию на различные одоранты, на которые в норме эти клетки не реагируют.

Но такая простая с виду стратегия оказалась чрезвычайно сложной. Гены обонятельных рецепторов с большим трудом удавалось ввести в какие-либо другие клетки, кроме обонятельных нервов. На эту работу ушло полтора десятка лет. Все же в 1998 году Стюарт Фаерштейн и его бывший аспирант Хайцин Чжао нашли хитрый способ обойти это препятствие[123]. Фаерштейн так рассказывает о том, что придумал Чжао: «Однажды он вбежал в мой кабинет и сказал: “Я знаю, какие клетки мы можем использовать для экспрессии обонятельных генов. Обонятельные нейроны!”» Фаерштейн немедленно указал на сложность положения, поскольку «в этом-то и проблема: обонятельные нейроны всегда были единственными клетками, в которых экспрессировались гены этих рецепторов». Поскольку в клетках мышиного эпителия тысячи таких генов, как можно с уверенностью сказать, что продукт какого-то отдельного гена особым образом реагирует на конкретный запах? Иными словами, казалось невозможным узнать, что именно X – а не любой – так реагировал на Y.

Однако Чжао и Фаерштейн превратили проблему в решение. Поскольку гены обонятельных рецепторов экспрессируются только в обонятельных нейронах, исследователи решили использовать именно обонятельные нейроны для усиления экспрессии одного гена рецептора, чтобы определить диапазон связывания. Они заразили эпителий крысы вирусом, несущим один выделенный ген рецептора. Эта инфекция привела к усилению экспрессии одного специфического гена, что увеличило долю этого рецептора в эпителии с 1 % до 30 %. В результате любой лиганд, который возбуждал этот рецептор (теперь его называют крысиным обонятельным рецептором I7), приводил к непропорционально сильному ответу, что позволило определить диапазон связывания[124]. Эксперимент подтвердил идею. Но процедура была слишком трудоемкой и длительной, чтобы применить ее к тысяче с лишним генов и сотням тысяч лигандов. Экспрессия рецепторов до сих пор остается трудным делом. Хироаки Мацунами из Дьюкского университета, который раньше работал с Бак, впервые добился гетерологичной экспрессии рецепторов запаха только в 2011 году[125]. Мацунами интересовался деорфанизацией рецепторов (определением того, с какими молекулами запаха взаимодействует конкретный рецептор). А в 2014 году Джоэль Мейнленд в Центре химических чувств Монелла усовершенствовал метод Мацунами для осуществления первой экспрессии генов человеческих обонятельных рецепторов[126]. Надежда на расшифровку кода запахов ослабела, но не исчезла.

А вскоре стало понятно другое. Кодирование рецепторов носового эпителия отличалось от процессов в сетчатке: для начала там не работал принцип «центр-периферия». Кроме того, было непонятно, как могла бы выглядеть «карта запахов», аналогичная ретинотопической карте. В конечном итоге предположение о существовании «карты запахов» в эпителии так никогда и не подтвердилось. Поначалу в 1993 году Бак и Керри Ресслер обнаружили в эпителии некое подобие зон с разной экспрессией генов[127]. Однако в отличие от