Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу - Энн-Софи Барвич

разных молекулярных формах постепенно вырисовывался благодаря работам нескольких биохимиков, генетиков и нейробиологов. Нейробиолог из Колумбийского университета Стюарт Фаерштейн вспоминает: «В исследованиях обоняния имело место невероятное тяготение к молекулярной биологии… В частности, я имею в виду Рэнди Рида из Университета Хопкинса, Хана Брира из Германии, Дорона Лэнсета из Израиля, Габриэля Роннетта и некоторых других людей, которые выполнили большую часть клеточной и молекулярно-биологической работы по обонянию и которые действительно открыли всю систему передачи сигнала. Это было до того, как дошли до рецепторов; в то время вопрос был чуть легче разрешимым».

Эти открытия развенчали идею о том, что чувство обоняния является чем-то принципиально иным. «Вначале, когда я только вошел в эту сферу исследований, – вспоминает нейробиолог из Йельского университета и бывший наставник Фаерштейна Гордон Шеферд, – обоняние оставалось в стороне ото всего. Никто ничего не знал. Когда они начали работать, все казалось другим. Поскольку вы не можете себе представить, что такое обонятельный стимул, вам трудно его контролировать… Вы не знаете, что происходит в мозге. Люди считали, что обоняние является чем-то особенным, что оно другое. В области зрения были выполнены революционные работы, и было принято считать, что зрение – главное чувство, а обоняние – второстепенное». С ростом понимания общих механизмов молекулярных коммуникаций резонно было предположить, что запахи следует рассматривать в свете тех же основных принципов, которые управляют другими сенсорными процессами. Это понимание способствовало перемещению исследований обоняния из почти маргинальной ниши ближе к основным научным направлениям. И их дополнительному ускорению. Ключевым, но пока отсутствовавшим элементом паззла были мембранные рецепторы, открывавшие двери в мир молекулярных превращений.

Прошло еще десятилетие, прежде чем усилия ученых по-настоящему оправдались. В 1991 году после долгожданного открытия Линдой Бак и Ричардом Акселем обонятельных рецепторов исследования обоняния наконец сорвали джекпот. Невероятный джекпот. Фактически мгновенно это открытие вывело обоняние из тени на солнечный свет.

Какие бы другие истории мы не рассказывали, современная наука о запахах очевидным образом распадается на два периода: до и после открытия рецепторов. Можно задуматься, вовремя ли произошло это открытие. Нейробиолог из университета Джонса Хопкинса Рэндалл Рид рассуждает так: «Я думаю, самая большая опасность для этой области была бы в том, что оставайся мы еще одно десятилетие без рецепторов, и люди стали бы уходить. Представьте себе, что было бы, скажи Линда: Я ухожу». Но она так не сделала.

И с этого начинается сегодняшняя история обоняния.

Глава 2. Современные исследования обоняния: на перепутье

Прорыв, обозначивший начало современной эры в исследованиях обоняния, произошел в 1991 году. Линда Бак и Ричард Аксель нашли то, что впоследствии оказалось самым крупным мультигенным семейством в геноме млекопитающих[98]. Это открытие не было случайным: Бак искала обонятельные рецепторы (ОР) на протяжении трех лет. Учитывая значительное разнообразие молекул запаха, она предполагала, что должно существовать достаточно большое семейство рецепторов, но не могла даже предположить, насколько огромным оно окажется.

Поначалу Бак обнаружила несколько разных рецепторов. И они не относились к какому-либо семейству. И в других лабораториях тоже не было положительных результатов. А три года без возможности опубликовать результаты – это долгий срок, особенно в начале научной карьеры. Но не стоит забывать о смелости Бак. Ее друг Стюарт Фаерштейн подчеркнул упорство Бак в хвалебной речи в ее адрес на лекции в Харвейском обществе:

Я несколько лет работал в области обоняния до того, пока хоть кто-то, за исключением Ричарда, впервые услышал о Линде Бак. Я ценю Линду, поскольку для меня она воплощение смелости в науке. Я всегда рассказываю о ней студентам. Она искала результат, который не был бы полуфабрикатом и не имел бы альтернатив. Теперь Ричард, который сегодня здесь и заплатил по счетам, стал поддерживать работу и понял, насколько это важно. Однако если бы кто-то другой в какой-то другой лаборатории обнаружил ОР, он не оставался бы в тени. Но для Линды – постдокторанта на протяжении какого-то немыслимого количества лет – это была высокая ставка. Она сильно рисковала, в том числе, возможно, всей своей научной карьерой. В нынешних условиях, благоприятствующих трансляционным исследованиям с лицензионными выплатами и попыткам делать что-то «полезное», трудно найти примеры такой научной смелости. Линда напоминает нам, как важна смелость[99].

Ричард Аксель вспоминает момент, когда Бак вошла к нему в кабинет с результатами: «Она разработала очень разумную схему, и у нее получилось. Когда она показала мне результаты, я какое-то время молчал, поскольку все это начало разворачиваться у меня в голове».

Количественным показателем важности открытия является индекс цитирования. За 30 лет, предшествовавших открытию Бак и Акселя, ключевые слова «запах» и «обонятельный рецептор» встречались в 295 научных статьях; за первые пять лет после опубликования их работы это число составило 406, а за последующие 23 года оно выросло до 4037. Исходная публикация была выбрана для серии аннотированных исследовательских работ в журнале Cell, отмечавшей фундаментальные открытия в биологии за последние 40 лет[100]. В 2004 году Бак и Аксель были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине[101]. Обоняние – второстепенное направление в истории науки – взлетело до уровня важнейших научных исследований.

Нобелевский нос

Что же такого особенного в обонятельных рецепторах? И почему их открытие заложило основы современной нейробиологии обоняния? Есть три причины, объясняющие значение этих рецепторов: их количество, способ их открытия и их экспериментальная роль, обеспечившая систематический доступ к обонятельной функции мозга.

Обширное семейство обонятельных рецепторов относится к еще более крупному семейству белков – так называемому семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs). GPCRs – надсемейство трансмембранных белков, задействованных в целом спектре важных биологических процессов, таких как зрение, регуляция иммунного ответа и обнаружение нейромедиаторов. Теперь мы знаем, что гены белков этого семейства составляют около 10 % генома млекопитающих. Однако значение этого семейства генов стало проявляться уже в конце 1980-х годов, когда молекулярный биолог Роберт Лефковиц из Университета Дьюка сообщил, что рецепторы адреналина и родопсин[102] имеют ряд общих высокоспецифичных структурных мотивов и могут быть частью более объемного семейства рецепторов[103]. Многие ученые надеялись, что обонятельные рецепторы, такие как GPCRs, позволят сделать несколько интересных генетических открытий. Эти надежды не просто оправдались – реальность превзошла их.

Благодаря принадлежности обонятельных рецепторов к этому семейству исследование обоняния стало одним из важнейших научных направлений. Структурные и функциональные характеристики обонятельных рецепторов сделали их великолепным образцом для исследований GPCRs. Оказалось, что к этому семейству относятся примерно тысяча белков у мыши и четыре сотни – у человека, что было выше всех все ожиданий. Для сравнения, самое крупное семейство GPCRs после обонятельных рецепторов – семейство рецепторов серотонина, и их число куда менее внушительно: тогда