Философия запаха. О чем нос рассказывает мозгу - Энн-Софи Барвич

химические особенности стимулов так, как реагировал бы квалифицированный химик. Это означает, что рецепторы действуют по своим правилам. Без знания деталей биологии рецепторов использование больших массивов данных для поиска связи между структурой молекул и их запахом оказалось бессмысленным.

На рис. 6.1 показано, насколько по-разному химики и рецепторы классифицируют химические свойства одорантов. В верхней части рисунка представлены одоранты, среди которых в соответствии с принципами органической химии самыми похожими являются молекулы 3 и 5, за ними следуют молекулы 6, 2, 1, и наконец, 4. В нижней части рисунка показано, что для рецепторов самые похожие – молекулы 5 и 6. При этом молекулы 1 и 2 тоже формируют группу по сходству, отдельно от молекул 5 и 6, а молекулы 3 и 4 ближе к группе молекул 5 и 6, чем к группе молекул 1 и 2. «Мы решили изучить молекулы, которые довольно сильно различаются по химическому строению, – объясняет Пуаве. – Мы взяли циклические молекулы с бензольными или гетероароматическими кольцами, чтобы посмотреть, есть ли между ними нечто общее. И то, как они классифицируются химиками, очень сильно отличается от того, как мы классифицируем их после взаимодействия с нейронами».

На самом деле эксперимент был сложнее, чем описано выше. Пуаве смеется: «У нас в чашках Петри были чувствительные обонятельные нейроны. Мы вводили в ткань одоранты, один за одним. Каждый раз, когда какой-то нейрон реагировал, мы могли видеть это с помощью кальциевого сенсора GCaMP [флуоресцентного белка с очень высокой чувствительностью к активности кальция в клетках]. Мы обнаружили клетки, которые реагировали только на одну молекулу, на две молекулы и на все молекулы. Недурственный набор! Мы проверили несколько свойств. Хотя все вещества были кетонами [речь идет об исследовании 2016 года, в 2018 году это были эфиры], они различались числом атомов углерода в кольце, полярностью и, что более интересно, площадью полярной поверхности кольца». (Площадь полярной поверхности – это сумма поверхностей полярных атомов, таких как азот, кислород и водород.)

РИС. 6.1. Иерархический группирующий анализ эфиров. Сходство молекул запаха. Левое дерево отражает сходство между кетонами, установленное методами аналитической химии. Правое дерево показывает сходство, выявленное обонятельными рецепторами. Эти две схемы химического сходства значительно различаются (объяснение в тексте). Источник: приводится с модификациями из статьи Poivet et al., Functional Odor Classification through a Medical Chemistry Approach, Science Advances 4, no. 2 (2018), fig. 3 CC BY-NC.

Выясняется, что обонятельные рецепторы не обращают внимания на законы аналитической химии. «В первую очередь классификация [кетонов] для их разделения в рамках органической химии, – комментирует Пуаве, – была бы основана на размере кольца, а во вторую – на его составе. Есть ли там атом азота, кислорода, серы? И в результате у нас были бы подсемейства в большом семействе пяти– или шестичленных углеродных циклов». Но у рецепторов другие предпочтения. «Классификация в обонянии очень сильно отличается. Размер вообще не играет роли. И состав кольца не играет роли. По-настоящему важным параметром оказывается площадь полярной поверхности. То, где в трехмерной структуре вашего кольца имеется электрический заряд, решает, примет ли нейрон одорант в качестве лиганда или нет».

Если не вдаваться в технические подробности, исследование Пуаве и Фаерштейна выявило две важные вещи. Во-первых, выяснилось, что приоритет и иерархия свойств, по которым химики и рецепторы определяют химическое сходство, различаются. Некоторые свойства, которые выделяет классическая химия, оказались малозначимыми для рецепторов. Химики и рецепторы по-разному решают вопрос об определении структурного сходства молекул запаха. Во-вторых, рецепторы отвечают на такие химические свойства, которые не были предсказаны и даже не рассматривались в предыдущих исследованиях с привлечением больших массивов данных.

Пуаве подтверждает: «То, что мы увидели, должно наблюдаться в том случае, когда у вас есть обонятельный рецептор, который принимает молекулы с самой маленькой площадью полярной поверхности, молекулы с самой большой площадью полярной поверхности, а также со всеми промежуточными размерами площади, во всяком случае, в отношении этих циклических молекул. Размер неважен, в частности, размер кольца. Это достаточно интересно, поскольку только на основании органической химии вы не могли такое предсказать!»

Выходит, биологическое осмысление химического сходства отличается от химических идеалов. И это меняет подход к созданию теории восприятия запахов. Как в криптографии: для расшифровки кода нужен правильный ключ, все остальное – бессмысленный набор звуков, даже если из них складывается несколько осмысленных предложений. Чтобы понять, что отражает сигнал нейронов, нужно знать, какие свойства стимула кодирует сигнал. Вот вам аналогия. Когда физик дает определение гравитации, важно знать, трактует он это понятие согласно теории Ньютона или теории Эйнштейна. Однако для Ньютона гравитация представляла собой силу в рамках абсолютного времени и пространства (как раздельных понятий), а Эйнштейн определил гравитацию как искривление пространственно-временного континуума. Теперь, когда мы создаем модель химического сходства в обонянии, следует вспомнить об этом как об аналогичном сдвиге парадигмы.

Таким образом, в центре теории обоняния должны находиться два принципа взаимодействия стимулов с рецепторами: во-первых, комбинаторика в действии многомерного стимула, во-вторых, химическое сходство в соответствии с поведением рецептора.

И эти два принципа показывают, почему биология запаха – не черный ящик, через который химия стимула связана с восприятием. Но у обонятельных рецепторов есть еще одно важное свойство, которое в конечном итоге определяет представление запаха на уровне нейронов.

Слепой гомункулус

Мозг отражает то, что ему показывают рецепторы. Он не «видит» конфигурацию внешних сигналов, а имеет дело только с сигналами из эпителия. Следовательно, информационные единицы – отдельные сигналы, осуществляющие функцию кодирования при формировании образа восприятия – определяются механизмами и характером поведения рецепторов, а не хемотопией[281] внешнего раздражителя.

Сигнал, поступающий в мозг, формируется в соответствии с двумя главными механизмами: комбинаторным кодированием и ингибированием. Комбинаторное кодирование расщепляет информацию физического стимула на несколько независимых сигналов. Ингибирование означает, что одни части стимула подавляют активность других (в результате ответ рецепторов на смесь веществ не является суммой ответов на сигналы отдельных компонентов). Эти механизмы, взятые вместе, делают понятие хемотопии (как нейронного представления топологии внешнего стимула) несостоятельным.

Последствия комбинаторного кодирования в передаче сигнала и картине активации нейронов двоякие. Во-первых, сигнал недоопределенный[282] из-за пересечений и наложений. Несколько одорантов взаимодействуют с одним рецептором, и наоборот[283]. Кроме того, рецептор может активироваться под действием разных элементов молекулы. Следовательно, активность рецептора не отражает специфические свойства или микроструктуру молекулы стимула. Во-вторых, еще большая неоднозначность сигнала вызвана неодинаковыми предпочтениями рецепторов при связывании. Мало того что существуют рецепторные коды для разных типов химических признаков, в сочетаниях они имеют разные диапазоны настройки. Рецепторы каждого типа реагируют на определенный набор свойств. Некоторые рецепторы