Медицинская микробиология, иммунология и вирусология - Сергей Бабичев

Активация В-клеток может осуществляться разными путями, что зависит как от участия в ней других клеток (макрофагов, Т-хелперов), так и от свойств самих антигенов. Их природа может определять интенсивность и длительность сигнала, подаваемого в клетку рецептором В-лимфоцита. Если он недостаточен, требуется помощь Т-хелперов. Например, бактериальные полисахариды могут прямо активировать В-клетки и индуцировать выдачу сильного ответа. Такие антигены получили название Т-независимых. Напротив, вирусные и растворимые антигены вызывают слабый ответ В-лимфоцитов, и для их активации требуется помощь Т-хелперов. Такие антигены называют Т-зависимыми (ТЗ). Комплекс антигена с антителом является более слабым активатором В-лимфоцитов, чем сам антиген. Поэтому, когда антитела нейтрализуют большинство молекул антигена, происходит постепенное торможение образования антител. Т-независимые антигены, в свою очередь, делят на два типа: Т-независимые антигены 1 (ТН-1) и Т-независимые антигены 2 (ТН-2). Различие между ними состоит в том, что ТН1-антигены вызывают иммунный ответ как Lyb5+-В-лимфоцитов, так и Lyb5–, в то время как ТН2-антигены способны индуцировать иммунный ответ только Lyb5+-В-лимфоцитов при участии макрофагов.

Известны следующие пути активации В-лимфоцитов:

1) Т-зависимым антигеном с помощью белков МНС класса II;

2) Т-независимым (т. е. без участия Т-лимфоцита) антигеном, который в своем составе имеет митогенный компонент;

3) Т-независимым антигеном, не содержащим митогенного компонента;

4) поликлональным активатором (липополисахаридом);

5) антииммуноглобулинами μ.

Основным выступает механизм активации с помощью Т-лимфоцитов.

Процесс антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов находится под контролем интерлейкинов. Все они полифункциональны и их действие не ограничивается только регуляцией иммунного ответа. Сам процесс антигензависимой дифференцировки протекает так: В-лимфоцит с помощью иммуноглобулиновых рецепторов распознает и связывает антиген. Это стимулирует его переход из покоящегося состояния (G0) в фазу G1. В-клетка увеличивается, на ее мембране образуются новые рецепторы: один – к фактору роста, другой – к фактору дифференцировки, третий – к фактору, замещающему Т-клетки.

В-лимфоциты в ряде случаев под действием антигена могут дифференцироваться в АОК без пролиферации, а под воздействием особого фактора созревания В-клеток. Одновременно с В-лимфоцитом антиген по представлению макрофага распознается Т-лимфоцитом-хелпером, который также активизируется и начинает синтезировать и секретировать факторы роста и дифференцировки. Последние взаимодействуют с рецепторами В-клетки и переводят ее в следующую стадию клеточного цикла (S-фазу) и в фазу дифференцировки. Факторы пролиферации нужны в течение первого и всех последующих циклов деления В-лимфоцитов, а факторы дифференцировки, очевидно, только на последних этапах ее.

Активированная В-клетка претерпевает 8 – 10 делений и одновременно дифференцируется в антителообразующую клетку (плазмоцит). В процессе дифференцировки ядро В-лимфоцита уплотняется, а объем цитоплазмы увеличивается. В ней развивается сеть мембран эндоплазматического ретикулума, и образуется большое количество связанных с мембранами рибосом. Такая клетка синтезирует и секретирует антитела одной антительной специфичности. 90 – 96 % всего производимого ею белка представляет антитело с одинаковым активным центром против антигена, который вызвал антигензависимую дифференцировку данного В-лимфоцита. Так возникает клон антителообразующих клеток.

Такой путь активации и дифференцировки проходит популяция В-лимфоцитов, имеющих антиген Lyb5, т. е. примерно 50 % всей популяции В-клеток. Клетки, лишенные Lyb5-антигена (Lyb5–), нуждаются для активации в прямом контакте с активированными Т-хелперами, которые выделяют в этом случае антигенспецифический фактор дифференцировки. Такие В-лимфоциты тоже превращаются в антителообразующие клетки.

Антигены, вызывающие агрегацию иммуноглобулиновых рецепторов на мембране В-лимфоцитов, например липополисахарид, полианионы, антитела к μ-цепи; и антигены, несущие повторяющиеся детерминанты в своей молекуле, способны активировать В-клетки без участия Т-лимфоцитов, но эти механизмы играют незначительную роль в иммунном ответе.

Происхождение и дифференцировка клеток иммунной системы

Не все индуцированные антигеном В-лимфоциты подвергаются дифференцировке до конца. Часть из них после нескольких циклов деления перестает размножаться и образует субклон клеток памяти (из одной В-клетки образуется около 1000 клеток памяти, таким же образом образуются клетки памяти и из Т-лимфоцитов). Клетки памяти определяют продолжительность приобретенного иммунитета. При повторном контакте с данным антигеном они быстро превращаются в клетки-эффекторы. При этом В-клетки памяти обеспечивают синтез антител в более короткие сроки, в большем количестве и с более высоким сродством антител другого класса иммуноглобулинов – IgG вместо IgM. Эта перестройка происходит благодаря рекомбинации генов Н-цепи: тандем генов V × D × J переносится с Сμ-гена к одному из СН-генов – γ, α, ε. Ее вызывает сигнал, получаемый СD40-рецептором В-клеток памяти, когда они выходят из зародышевого центра в пул памяти, от gp39-рецептора Т-хелперов. Установлено, что мутации в гене, кодирующем gp39, являются причиной редкого тяжелого первичного иммунодефицита – гипер-IgM-синдрома. Отсутствие у Т-хелперов молекул gp39 в этих случаях приводит к утрате ими способности связываться с CD40, что ведет к неправильному ответу на Т-зависимый антиген – гиперпродукции IgM.

В ходе антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов используется и механизм соматических мутаций в V-генах. Они происходят с частотой в 10 000 раз большей частоты спонтанных мутаций и ограничиваются определенной стадией дифференцировки, а именно – периодом перехода от продукции IgM к продукции IgG. Благодаря этим мутациям обеспечивается максимальная подгонка структуры активного центра антитела к детерминанту антигена.

Таким образом, наиболее важными событиями дифференцировки В-лимфоцитов являются: 1) сборка гена иммуноглобулина из его фрагментов, содержащихся в ДНК эмбриональных клеток; 2) формирование пула клеток памяти; 3) возникновение новых вариантов генов Ig в результате дополнительных класс-переключающих рекомбинаций; 4) вспышка соматических мутаций на строго определенной стадии дифференцировки. В результате этих событий происходит образование множества генетически стабильных клонов антителообразующих клеток (вероятно, не менее чем 108). Общая схема происхождения и дифференцировки Т– и В-лимфоцитов и макрофагов из исходных стволовых клеток представлена на рис. 71.

В соответствии с этой схемой, исходная костно-мозговая клетка (HSC) генерирует два типа предшественников: лимфоидную стволовую клетку (LSC), от которой происходят клетки-предшественники Т-лимфоцитов (PTC), клетки-предшественники В-лимфоцитов (PBC); и клетку, являющуюся предшественником клеток красной крови, от которой, в свою очередь, происходит предшественник лейкоцитов (CFUc) и берет начало система мононуклеарных макрофагов. Предшественники Т-лимфоцитов под влиянием тимуса превращаются в Т-лимфоциты и их субклассы. Пути дифференцировки В-лимфоцитов описаны выше.

В целом система В-лимфоцитов обеспечивает синтез антител, отвечает за иммунитет против большинства бактериальных и вирусных инфекций, анафилаксию и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа, некоторые аутоиммунные болезни, за формирование клеток иммунной памяти и иммунологическую толерантность.

Система T-лимфоцитов играет регуляторную роль по отношению к B-лимфоцитам, отвечает за все реакции гиперчувствительности замедленного типа, иммунитет против вирусных и некоторых бактериальных инфекций (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.), осуществляет иммунологический надзор, отвечает за противоопухолевый иммунитет, иммунологическую толерантность, некоторые виды иммунопатологии.

Рис. 71. Схема происхождения и дифференцировки клеток-эффекторов иммунной системы (ВОЗ, 1978).

HSC – костно-мозговая стволовая кроветворная клетка; LSC – лимфоидная стволовая клетка; PTC – предшественник Т-клеток; PBC – предшественник В-клеток; TE – Т-эффекторы; TH – Т-хелперы; TS – Т-супрессоры; CFUc – кроветворный предшественник макрофагов; PC – плазматическая клетка; EC – эпителиальная клетка; THF – тимусный гуморальный фактор

Вместе с тем T– и B-клетки являются двумя частями единой иммунной системы организма. Поэтому деление иммунитета на гуморальный и клеточный носит весьма условный характер, так как антитела синтезируются В-клетками, а Т-лимфоциты и другие клетки осуществляют свою иммунокомпетентность через синтезируемые ими гуморальные факторы (цитокины, лимфокины, интерлейкины и др.).