Медицинская микробиология, иммунология и вирусология - Сергей Бабичев

Зависимый от антител К-клеточный лизис, как и цитотоксическая активность Т-лимфоцитов и NK-клеток, требует непосредственного контакта К-клетки с клеткой-мишенью. Роль антител в К-клеточном лизисе достаточно сложна: в этот процесс вовлекаются как Fc-фрагмент, так и домен, несущий активный центр. Антитела выполняют роль мостика между К-клеткой и клеткой-мишенью.

Механизм литического действия К-клеток, по-видимому, сходен с механизмом лизиса, вызываемого Т-цитотоксическими лимфоцитами и NK-клетками. Хотя популяция К-клеток фенотипически сходна с популяцией NK-клеток, функционально они существенно различаются: NK-клетки лизируют клетки-мишени в отсутствие антител, а К-клеткам для проявления литической активности необходимо присутствие антител класса IgG. Имеются данные о том, что, подобно NK-клеткам, К-клетки также играют важную роль в подавлении роста опухолевых клеток.

Иммунологическая толерантность

Под иммунологической толерантностью (отсутствием иммунного ответа) понимают специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Толерантность может проявляться в подавлении специфического иммунного ответа, включающего и синтез антител на соответствующий антиген, и гиперчувствительность замедленного типа, или же избирательно влияет на синтез антител того или иного класса иммуноглобулинов либо на тип иммунного ответа.

Толерантность может быть полной (образования антител не происходит) либо частичной (существенное снижение иммунного ответа).

Изучение механизма иммунологической толерантности стало особенно интенсивным после того, как в 1945 г. Р. Оуэн обнаружил, что у дизиготных, т. е. генетически отличающихся телят-двоен после рождения и на протяжении последующей жизни в крови циркулируют эритроциты обоих организмов, а кожный трансплантат, пересаженный от одного из них другому, стойко приживается. В 1949 г. Ф. Бернет и Ф. Феннер, исходя из того, что животные отвечают образованием антител и гиперчувствительностью замедленного типа на все чужеродные антигены, но не дают иммунного ответа на собственные антигены, сформулировали гипотезу о том, что еще в эмбриональном периоде организм способен различать «свои» и «чужие» антигены. Они предположили, что в результате воздействия на лимфоидную систему собственных антигенов во время эмбрионального развития, пока еще иммунная система не созрела, у животного формируется специфическая толерантность к антигенам собственных тканей. Поэтому, если воздействовать чужеродным антигеном на животное до созревания его иммунной системы, то такой антиген впоследствии будет распознаваться как собственный, и он не станет вызывать иммунного ответа. Это положение нашло подтверждение в опытах П. Медавара [и др.]. Они показали, что у мышей, которым вводили в эмбриональном периоде кроветворные клетки, аллотрансплантат, взятый от донора этих клеток, приживляется на длительный срок. Следовательно, введение антигена эмбриону не только не вызывает обычных иммунологических реакций, направленных на удаление этого антигена, а, наоборот, индуцирует развитие к нему толерантности. Состояние иммунологической толерантности к различным антигенам возможно получить искусственно, что позволило выяснить его основные механизмы.

Для иммунологической толерантности, как одной из форм иммунного ответа, характерны следующие особенности.

Во-первых, развитие этого состояния индуцируется только веществами антигенной природы. Во-вторых, толерантность иммунологически специфична. Она проявляется только в отношении того антигена, который индуцировал ее формирование. В-третьих, искусственно полученная толерантность проявляется в разной степени, и продолжительность ее сохранения сильно варьирует. Это зависит от периода жизни, во время которого индуцируется развитие толерантности, от характера используемого для этой цели антигена, его дозы, физических свойств и способа введения, а также от физиологического состояния организма.

Эффективнее всего развитие толерантности удается индуцировать в эмбриональном периоде, хотя ее можно вызвать и у взрослых животных. Однако чем позднее, тем это состояние индуцируется труднее и большей дозы антигена требует. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем дольше она сохраняется.

Определенные способы введения антигена, не вызывающие иммунного ответа, приводят к развитию толерантности. Например, возникновение толерантности стимулирует введение в желудок через зонд. Как правило, ее очень легко вызывают такие неметаболизируемые антигены, как микробные полисахариды. Установлено, что уменьшение молекулярной массы антигена при сохранении его специфичности снижает способность вызывать иммунный ответ, но повышает толерантную активность. Индукция специфической толерантности облегчается, если использовать в качестве носителя детерминантов неиммуногенные для данного животного антигены. В частности, гаптены, конъюгированные с сингенными клетками селезенки, легко индуцируют гаптен-специфическую толерантность.

Толерантность тем труднее индуцировать, чем больше степень генетической чужеродности антигена для данного организма. Наконец, для поддержания состояния иммунологической толерантности важно постоянное присутствие антигена (например, постоянный клеточный химеризм у телят-двоен).

Развитие иммунологической толерантности во многом зависит от физиологического состояния организма. Любые воздействия, подавляющие иммунный ответ, будут способствовать развитию толерантности. Пороговая доза антигена для индукции толерантности у иммунодепрессированных близка к таковой у новорожденных животных.

Необходимость создания иммунологической толерантности во взрослом состоянии всегда возникает при аллотрансплантации для преодоления трансплантационного иммунитета. В этих случаях прибегают к облучению организма реципиента рентгеновскими лучами или использованию химиопрепаратов, подавляющих биосинтез ДНК и размножение клеток лимфоидной ткани. Такими иммунодепрессивными препаратами являются 6-меркаптопурин, аметоптерин, акрифлавин, циклофосфамид, а также антилимфоцитарная сыворотка. Очень сильным супрессором иммунной системы является антибиотик циклоспорин А. Это циклический пептид из 11 аминокислотных остатков, его молекулярная масса около 1,2 кД, он выделен из плесневого гриба Trichoderma polysporum. Иммунодепрессивное действие циклоспорина А связано с тем, что он подавляет синтез интерлейкина-2, а также экспрессию молекул МНС класса II, рецептора к интерлейкину-1 и рецептора к интерлейкину-2. Однако широкому применению циклоспорина А при пересадке органов и тканей препятствует его токсическое действие на почки.

Механизм иммунологической толерантности

Условия развития индуцированной иммунологической толерантности указывают на то, что в ее основе лежат различные механизмы. Они реализуются в зависимости от природы антигена, индуцирующего возникновение толерантности, особенностей его применения и в значительной мере – от состояния организма хозяина. В некоторых случаях она возникает как следствие элиминации или постоянной инактивации специфических Т– и В-лимфоцитов в популяции периферических лимфоцитов. Если при дифференцировке В-лимфоцитов не произойдет образования достаточного количества клеток иммунной памяти, это приведет к состоянию толерантности, которое будет продолжаться до тех пор, пока из клеток костного мозга не образуются новые зрелые В-лимфоциты с данной антительной специфичностью. В других случаях толерантность может быть опосредована действием пассивно введенных антител, которые будут быстро выводить толероген и тем самым предотвращать его действие. Возможно, этому способствует стимуляция введенными антителами синтеза антиидиотипических антител.

Толерантность может быть следствием антигенных перегрузок: все образующиеся антитела связываются имеющимся в большом количестве в организме антигеном, а комплекс антиген + антитело подвергается фагоцитозу, и в сыворотке не остается свободных антител. В соответствии с теорией идиотип-антиидиотипических отношений, антиидиотипические антитела могут подавлять образование антител, несущих данный идиотип, и поэтому способны поддерживать состояние специфической толерантности к нему. Однако основную роль в формировании иммунологической толерантности, и прежде всего к антигенам собственных тканей, играют определенные изменения в функциях различных популяций Т– и В-лимфоцитов. В 1974 г. среди Т-лимфоцитов была обнаружена особая популяция клеток, получивших название Т-супрессоров. Т-супрессоры обладают способностью подавлять активность Т-хелперов 1 и 2. Вследствие этого предотвращается трансформация В-лимфоцитов в антителообразующие клетки, с одной стороны, и образование Т-эффекторных клеток (Т-цитотоксических и ТГЧЗ-лимфоцитов) – с другой. Иначе говоря, Т-супрессоры предотвращают образование клеток-эффекторов против данного антигена. Позднее появились данные о существовании супрессорных клеток и среди В-лимфоцитов. Эти два вида клеток – Т-супрессоры и В-супрессоры – и являются ответственными за развитие иммунологической толерантности. В организме эмбриона и новорожденного человека и животного Т-супрессоры предотвращают образование клонов Т-цитотоксических клеток. Этим самым они способствуют развитию толерантности к собственным антигенам и предотвращают иммунный ответ со стороны лимфоцитов матери на аллоантиген новорожденного, т. е. сохраняют его жизнь. Эта главная функция Т-супрессоров заканчивается к концу первой недели жизни новорожденного. К этому времени у него возникает новая специальная популяция клеток – Т-клетокконтрсупрессоров. Они продуцируют свой собственный лимфокин – специфический фактор, взаимодействующий с Т-хелперами. Благодаря этому фактору Т-хелперы становятся устойчивыми к Т-супрессорам и их факторам. Между различными популяциями Т– и В-лимфоцитов существуют сложные взаимоотношения, опосредуемые разнообразными лимфокинами, от которых зависят форма и выражение иммунного ответа.