Медицинская микробиология, иммунология и вирусология - Сергей Бабичев

Главное отличие реакций гиперчувствительности замедленного типа от реакций гиперчувствительности немедленного типа заключается в том, что они опосредуются не антителами, а сенсибилизированными клетками – Т-лимфоцитами, т. е. лимфоцитами, которые прошли иммунологическое «обучение» в тимусе. Т-лимфоциты несут на своей поверхности различные специфические рецепторы, с помощью которых распознают самые различные чужеродные вещества, в том числе трансплантационные антигены, и способны с ними взаимодействовать. Все типы реакций гиперчувствительности замедленного действия характеризуются общностью иммунологических механизмов, в которых главными действующими агентами являются лимфоциты и продуцируемые ими гуморальные факторы. Опосредуемость этих реакций лимфоцитами подтверждается многими феноменами среди которых в первую очередь можно выделить следующие три.

1. Состояние повышенной чувствительности замедленного типа можно передать от донора другому организму, но только путем введения последнему от сенсибилизированного организма его лимфоцитов, а не антител. В отличие от пассивного, такой тип иммунного состояния, передаваемого не сывороткой, а лимфоцитами, получил название адоптивного (англ. adopt – присваивать), т. е. присвоенного. Например, если от сенсибилизированного туберкулином животного передать внутривенно или внутрибрюшинно лимфоидные клетки здоровому животному, то оно будет отвечать на введение туберкулина положительными кожными реакциями гиперчувствительности замедленного типа.

2. Реакции гиперчувствительности замедленного типа можно подавить или ослабить, если перед введением разрешающей дозы аллергена ввести антилимфоцитарную сыворотку.

3. С реакцией ГЧЗ хорошо коррелирует способность сенсибилизированных Т-лимфоцитов синтезировать различные медиаторы – лимфокины, в том числе фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (ФИМ). Он образуется при стимуляции сенсибилизированных Т-лимфоцитов in vitro соответствующим антигеном. Добавление питательной среды, содержащей ФИМ, к клеткам перитонеального экссудата морской свинки в стеклянных вертикальных капиллярах будет подавлять или ограничивать выход лейкоцитов из капилляров. Несенсибилизированные Т-лимфоциты этим свойством не обладают. Со способностью к реакциям коррелирует и такой признак сенсибилизированных Т-лимфоцитов, как стимуляция их пролиферации in vitro с помощью соответствующего антигена. Т-лимфоциты, участвующие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, обозначают как ТГЧЗ, они имеют обычно фенотип Lyt-1+2—, т. е. обладают специфическими рецепторами, с помощью которых осуществляют свои функции. Популяции таких ТГЧЗ-клеток можно лишить иммунологической компетентности, если обработать их антителами против этих рецепторов. Таким образом, можно считать окончательно установленным, что реакция ГЧЗ является одной из форм иммунного ответа, опосредуемого сенсибилизированными Т-лимфоцитами (ТГЧЗ) и выявляемого в виде характерного воспаления в месте введения (обычно в коже) антигена, который индуцировал ее развитие. Для проявления своей активности ТГЧЗ-клетки также нуждаются в представлении им антигенов с помощью молекул МНС класса I или класса II. Реакции ГЧЗ (т. е. сенсибилизацию клеток ТГЧЗ) могут индуцировать различные белковые антигены – агенты, вызывающие контактную аллергию, а также антигены бактерий, вирусов, грибов и простейших. Установлено, что клетки, сходные с клетками ТГЧЗ, имеющими фактор Lyt-1+, распознают антигены опухолей и играют важную роль в противоопухолевом иммунитете.

Трансплантационный иммунитет

Под трансплантационным иммунитетом понимают отторжение генетически отличающегося от хозяина трансплантата. Хотя по отношению к антигенам трансплантата организм также может вырабатывать антитела, главная роль в механизме трансплантационного иммунитета, как и всех реакций гиперчувствительности замедленного типа, принадлежит популяции Т-лимфоцитов, которые получили название Т-цитотоксических лимфоцитов, или Т-киллеров. Ведущая роль лимфоцитов в реакциях трансплантационного иммунитета подтверждается следующими феноменами:

1. Феномен «трансплантат против хозяина». Клетки лимфоидной ткани, пересаженные в генетически отличающийся организм, продолжают вести себя так же, как и в собственном организме, – в соответствии со своей главной функцией они распознают клетки нового хозяина как генетически чужеродные, атакуют и разрушают их.

2. Трансфер-реакция (местное проявление реакции «трансплантат против хозяина»). Суть этого явления в том, что если организму, который был предварительно сенсибилизирован трансплантатом аллогенного донора, ввести внутрикожно лимфоциты того же донора, через 24 – 48 ч на месте введения наблюдается кожная реакция, аналогичная туберкулиновой. Подобная реакция может быть воспроизведена, хотя и не в столь резкой форме, при внутрикожном введении и неиммунных лимфоцитов, но обязательно от генетически чужеродного донора.

В основе этой реакции лежит все то же свойство Т-лимфоцитов – способность распознавать чужеродные антигены и реагировать на них. Из экстрактов сенсибилизированных Т-лимфоцитов выделен фактор переноса гиперчувствительности замедленного типа – трансфер-фактор (англ. transfer factor). Трансфер-фактор, ответственный за перенос ГЧЗ от иммунных доноров к неиммунным реципиентам, имеет м. м. около 10 кД и содержит два противоположно действующих начала, индуцирующих хелперную и супрессорную активность.

Цитотоксические Т-лимфоциты относятся к субпопуляции, несущей специфические рецепторы Lyt-2 и Lyt-3.

Механизм действия Т-цитотоксических лимфоцитов

Осуществляемое Т-клетками разрушение клеток чужеродной ткани не зависит ни от антител, ни от комплемента, однако оно требует тесного контакта между Т-лимфоцитами и клеткой-мишенью. Последняя лизируется в результате однократного взаимодействия с Т-цитотоксической клеткой. Такой эффект осуществляют только живые Т-клетки. После взаимодействия с клеткой-мишенью и ее уничтожения Т-клетки остаются живыми и сохраняют способность взаимодействовать с другими клетками-мишенями. Следовательно, процесс Т-цитотоксического лизиса носит циклический характер. Взаимодействие Т-клеток с клеткой-мишенью складывается из трех последовательных стадий: а) межклеточное взаимодействие; б) стадия программирования лизиса; в) летальный удар – разрыв мембраны клетки-мишени и выход содержимого цитоплазмы.

Для литической активности Т-клеток обязательным условием является их непосредственный контакт с клеткой-мишенью; если его исключить, то разрушения последних не произойдет. Рецепторы Т-клеток распознают поверхностные антигенные детерминанты клетки-мишени и связываются с ними. Этот процесс требует присутствия ионов Mg2+. После установления непосредственного контакта между Т-клетками и клетками-мишенями происходят какие-то метаболические процессы, приводящие к нанесению летального повреждения в структуре мембраны клетки-мишени. Заключительный этап действия Т-лимфоцитов на клетку-мишень получил название летального удара, приводящего к лизису клетки-мишени. Для этой стадии требуется наличие ионов Ca2+.

Содержащийся в Т-цитотоксических клетках особый белок перфорин после внедрения в мембрану клетки-мишени в присутствии ионов Ca2+ полимеризуется и образует внутримембранные каналы диаметром от 5 до 16 нм. Через эти каналы-поры в клетку-мишень проникает вода, клетка набухает и гибнет в результате осмотического шока. Таким образом, механизм цитотоксического действия Т-цитотоксических лимфоцитов и клеток NK очень напоминает механизм действия мембраноатакующего комплекса, образуемого компонентами комплемента (C5b, C6, C7, C8, C9).

Другие киллерные клетки

Помимо Т-цитотоксических лимфоцитов и клеток NK, способноcтью оказывать литическое действие на клетки-мишени обладают и другие эффекторные клетки. Общим их свойством является наличие у них мембранного рецептора для Fc-фрагмента антител класса IgG. К таким клеткам-эффекторам, проявляющим цитотоксическую активность по отношению к клеткам-мишеням, обработанным антителами, относятся полиморфно-ядерные лейкоциты, макрофаги, клетки эмбриональной печени, а также популяция лимфоидных клеток, которая не имеет характерных для Ви Т-лимфоцитов маркеров. Эти лимфоциты получили название «нулевых клеток». Популяция «нулевых клеток» состоит как из цитотоксических, так и нецитотоксических клеток. Нулевые клетки, обладающие цитотоксичностью лишь в присутствии антител класса IgG, получили название К-клеток (англ. killer – убийца).