Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Тревор Грэм, который, в настоящее время работает в Институте рака Бартса при Госпитале святого Варфоломея в Лондоне, изучает одну из форм колоректального рака, которая возникает в такой неблагоприятной для рака среде, как толстый кишечник людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника. В этом случае интенсивное селективное давление исходит со стороны поврежденной слизистой оболочки – внутреннего слоя, соприкасающегося с содержимым кишечника. Как вам скажет любой больной язвенным колитом, судя по частым и болезненным испражнениям с большим содержанием крови и слизи, слизистая оболочка его кишечника буквально сдирается заживо. «Воспаленный кишечник – ужасное место, выжить в котором под силу не каждому», – замечает Грэм. Однако язвенный колит, как и другие воспалительные заболевания кишечника, носит эпизодический характер. Эпизоды обострения сменяются периодами ремиссии, когда происходит восстановление слизистой. Те клетки, которым удается пережить воспалительный холокост, в этот период начинают активно размножаться, а если к тому же они способны делиться намного быстрее нормальных клеток, как предраковые клоны, содержащие большое количество предрасполагающих в раку мутаций, они быстро заселяют обширные участки толстого кишечника. Такие клоны неизменно развивают хромосомную нестабильность и часто могут захватывать территории длиной больше метра. Так, Грэм обнаружил один клон, который расселился от начала ободочной кишки до самой прямой кишки.

Тем не менее, даже если предраковые клоны создают в толстом кишечнике большие колонии, это не ведет автоматически к развитию злокачественной опухоли. Гастроэнтерологи, обследующие своих пациентов при помощи эндоскопии, обнаруживают большие участки дисплазии – предраковых поражений, – которые они диагностируют как дисплазию низкой или высокой степени в зависимости от морфологического вида клеток при микроскопическом исследовании. Как объясняет Тревор Грэм, дисплазия высокой степени имеет бóльшую вероятность перерасти в рак, и примерно у 50 процентов пациентов с выраженной дисплазией в короткие сроки развивается раковая опухоль, хотя остальные 50 процентов избегают этой участи. Что еще хуже, диагностирование степени дисплазии в значительной степени основано на субъективной оценке, а предполагаемая вероятность перерождения дисплазии в рак варьируется от 2 до 60 процентов в зависимости от того, у кого вы спросите. «Таким образом, пациентам с дисплазией высокой степени стандартно предлагают колэктомию, – говорит Грэм. – И вместо кишечника у них остается стома и колостомический мешок».

К сожалению, современный уровень развития онкологии не позволяет определять, какие пациенты подвергаются высокому онкологическому риску, а какие нет. «Самым значительным вкладом в повышение качества жизни, – считает Грэм, – стало бы избавление пациентов из группы низкого риска от этого радикального хирургического вмешательства. Это означает, что мы должны научиться распознавать таких пациентов и принимать обоснованное решение о ненужности колэктомии – чего мы не можем делать на данный момент, поскольку никто не хочет рисковать».

Святым Граалем для исследователей рака мог бы стать надежный способ, позволяющий отличать предраковые клоны с высокой вероятностью злокачественного перерождения от их более безобидных собратьев и, таким образом, избавлять многих пациентов от ненужных операций. Однако ошеломительный уровень клональной гетерогенности рака, включая нестабильность и интенсивность аномальных перестроек хромосом и разнообразные сложные перетасовки мутантных генов, ассоциируемых со злокачественностью, невероятно затрудняют любые прогнозы. Один из исследователей рака, которому удалось привнести элемент определенности в этот полный неопределенности мир, – Брайан Рейд из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле. Вместе с Карло Мейли и другими коллегами он изучает предраковое состояние, известное как пищевод Барретта, и собрал одну из самых крупных когорт пациентов с этим синдромом в Соединенных Штатах. На протяжении нескольких десятилетий Рейд в мельчайших деталях наблюдал за прогрессированием этого заболевания. В случае синдрома Барретта проблема гипердиагностики стоит еще острее, чем в случае рака толстого кишечника, поскольку частота прогрессирования дисплазии даже высокой степени в рак при этом синдроме составляет всего 15 процентов за десятилетний период. Как объясняет Рейд: «В настоящее время пациентам с синдромом Барретта рекомендуется проходить скрининговое обследование один раз в жизни в возрасте 50 лет. Как правило, эти обследования выявляют дисплазии, которые остаются стабильными на протяжении всей жизни. Пациенты умирают вместе с ними, а не из-за них. При этом мы пропускаем тех пациентов, у которых развивается рак, хотя мы знаем о вероятности злокачественного перерождения при синдроме Барретта. Таким образом, мы гипердиагностируем доброкачественные формы, не предрасположенные к злокачественному перерождению, и таких случаев 95 процентов, но в то же время не диагностируем 95 случаев развития рака, который убивает людей. Это очень плохие результаты».

По словам Рейда, здесь мы имеем дело с классическим примером систематической ошибки продолжительности (time-length bias), состоящей в том, что онкологический скрининг выявляет в основном медленно развивающиеся или же вовсе не прогрессирующие случаи и пропускает быстро прогрессирующие. В последние сорок лет уровень заболеваемости раком пищевода в западных странах неуклонно растет. Это самая быстро распространяющаяся форма рака в Соединенных Штатах, и в настоящее время рак пищевода начинает захватывать даже Азию, где в прошлом он встречался крайне редко. Ожирение в три раза увеличивает риск развития рака пищевода, так же как и комбинация интенсивного курения, потребления спиртных напитков (как об этом на собственном горьком опыте узнал писатель и журналист Кристофер Хитченс) и пищи с низким содержанием фруктов и овощей. Этот рак характеризуется высокой летальностью с уровнем выживаемости всего 15 процентов. При синдроме Барретта происходит перерождение выстилающих пищевод эпителиальных клеток под воздействием хронического кислотного рефлюкса из желудка. Хроническое воспаление, вызываемое желудочной кислотой, может привести к развитию синдрома Барретта и затем инициировать прогрессирование этого состояния в аденокарциному. Профилактика традиционно состоит в обследовании пациентов с продолжительным кислотным рефлюксом и в случае диагностирования у них синдрома Барретта назначении интенсивного лечения с целью предупредить развитие рака. В худшем случае врачи рекомендуют удаление всего пищевода – сложная и очень опасная процедура, которую до недавнего времени удавалось пережить только 20 процентам пациентов. Таким образом, Рейд решил, что долгосрочный детальный мониторинг пациентов с синдромом Барретта может помочь найти способ выявлять относительно небольшой процент случаев с высокой вероятностью развития рака.

Льюису Кьероло диагноз пищевод Барретта был поставлен в 1989 году. До этого он в течение десяти лет страдал кислотным рефлюксом. В колледже он занимался тяжелой атлетикой, из-за чего у него развилась хиатальная грыжа (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы), усугубившая его состояние. «Рядом с моей кроватью всегда стояла бутылочка "Маалокса", и я просыпался по три-четыре раза за ночь, чтобы отхлебнуть из нее большой глоток и потушить огонь, выжигавший мой пищевод. Иначе я просто не мог заснуть». Врач объяснил его кислотный рефлюкс студенческим образом жизни и неправильным питанием. «Он сказал мне, чтобы я поднял изголовье кровати на несколько дюймов – это мне поможет. Но я спал на водяном матрасе, так что это совершенно не помогло!»

В 1989 году он наконец-то обратился к гастроэнтерологу, который обнаружил у него синдром Барретта, а также сообщил о том, что в соседнем Вашингтонском университете группа ученых во главе с Брайаном Рейдом занимается исследованием этого синдрома, и на следующий день как раз должна состояться «закрытая» конференция для практикующих врачей. Льюис решил попасть туда во что бы то ни стало. «Я представился как доктор Льюис Кьероло и уверенно прошел в здание университета. Перед конференцией я разыскал Брайана в буфете, назвал себя и признался, что на самом деле я вовсе не врач. Брайан отвел меня в сторону и тихо сказал: "В таком случае я бы не рекомендовал вам слушать мое выступление, потому что вы будете напуганы до смерти!" Он объяснил, что собирается говорить о небольшом проценте пациентов с высоким риском негативного исхода и иллюстрировать свой рассказ слайдами». Однако Льюис остался и попросил Рейда включить его в свое исследование, что тот и сделал по результатам эндоскопии. С тех пор Льюис вот уже двадцать пять лет проходит регулярные обследования, которые, к счастью, не выявляют никаких признаков рака.