Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Ключевую роль в злокачественном развитии, объясняет Гривз, играет механизм, позволяющий нашим B-клеткам производить широкое разнообразие антител, с тем чтобы эффективно распознавать антигены, представленные на поверхности вторгающихся в наш организм микробов, и давать им отпор. Молекулы иммуноглобулина, из которых состоят наши антитела, имеют гипервариабельные участки, способные быстро перестраиваться и создавать почти бесконечное число генных мутаций. Около 500 миллионов лет назад наши первые позвоночные предки обзавелись двумя специальными рекомбинантными ферментами – RAG1 и RAG2. Сегодня эти ферменты целенаправленно воздействуют на гены наших иммуноглобулиновых антител и заставляют их мутировать, создавая бесчисленные рекомбинации. Эти рекомбинантные ферменты активны только в лимфоидных клетках, и в норме, как только они выполняют свою работу и клетка перестает делиться и превращается в зрелый В-лимфоцит, они отключаются. Однако в присутствии гибридного гена, когда клетки продолжают делиться и не достигают полной зрелости, производство рекомбинантых ферментов RAG1 и RAG2 не прекращается. Вскоре их становится так много, что им попросту не хватает генов иммуноглобулина, которые они могут разрéзать на куски и перетасовать, поэтому они начинают охоту на другие гены. Так временное и точно нацеленное мутагенное воздействие на молекулы иммуноглобулина перерастает в рекомбинантный хаос. В результате такого побочного действия рекомбинантных ферментов, клетки – предшественники лимфоцитов, пойманные в круговорот клеточного деления без достижения полной дифференциации и зрелости, увеличивают число дополнительных мутаций до десятка и более. «Эволюция не создает идеальные механизмы, как нам бы того хотелось, она просто выбирает оптимальные, – говорит Гривз. – И в данном случае побочным эффектом этого механизма иммунной защиты может быть развитие рака крови в детском возрасте. Это пример не очень умного эволюционного дизайна, когда одно вещество – рекомбинантный фермент – может быть одновременно необходимым и опасным для жизни».

Пока ученым не удается собрать окончательные эпидемиологические доказательства роли инфекции как «второго ключевого фактора» вследствие низкого уровня заболеваемости лейкемией среди населения в целом. Тем не менее исследования, проведенные в Великобритании, странах Скандинавии и в Калифорнии, показали, что посещение разного рода детских центров, где малыши с раннего возраста подвергаются более интенсивному и разнообразному воздействию инфекций, в некоторой степени защищает от развития острого лимфобластного лейкоза. В бывшей Восточной Германии, где государство поощряло матерей как можно быстрее возвращаться к работе, отдавая детей в огромные центры дневного пребывания – детские сады и ясли, уровень заболеваемости лейкемией был в три раза ниже, чем в Западной Германии. После объединения Германии от этого социального института решили отказаться в пользу домашнего воспитания – и уровень заболеваемости быстро сравнялся с западногерманским.

Двадцать лет исследований «кластеров лейкемии» – небольших географических зон с повышенной частотой заболеваемости лейкемией – больше чем что-либо другое убедили исследователей в правильности гипотезы об инфекционном факторе отложенного действия. Один из самых известных кластеров находится в городке Сискейл неподалеку от предприятия по переработке ядерных отходов Селлафилд в графстве Камбрия, Великобритания, где за период с 1955 по 1973 год количество случаев детской лейкемии превысило ожидаемое в десять раз. Поначалу в этом автоматически обвинили радиацию, однако расследование, проведенное на высочайшем научном уровне, показало, что, несмотря на несколько повышенный уровень радиоактивного загрязнения прилегающего участка Ирландского моря, вокруг Сискейла и в самом городке этот уровень не был достаточно высоким для того, чтобы вызвать рак. Тогда эпидемиолог из Оксфордского университета Лео Кинлен указал на одно важное изменение, которое произошло в Сискейле за эти годы, – на большой приток строителей, рабочих и специалистов в связи с открытием ядерного комплекса. В результате такой миграции значительно увеличилось количество новых инфекций, которым стали подвергаться дети старше двух лет в этой ранее тихой и отдаленной деревушке.

В небольшом городке Фаллон в штате Невада находится ведущий Центр боевой подготовки авиации ВМС США. В период с 1999 по 2003 год здесь было зарегистрировано тринадцать случаев детской лейкемии, тогда как, по статистике, ожидаемый показатель был меньше единицы. Местные жители обвиняют в этом разливы и сбросы топлива JP-8 – канцерогенной смеси керосина и бензола, ссылаясь на тот факт, что в одном только 2000 году воздушные асы потребили 34 миллиона галлонов топлива. Тем не менее официальное расследование показало, что такой рост заболеваемости нельзя связать с конкретным загрязняющим веществом. Что изменилось, так это численность населения. До начала 1990-х годов в Фаллоне проживало 7500 постоянных жителей, в 1990-е годы численность населения колебалась уже в районе 20 тысяч человек, а к 2000 году достигла колоссальной цифры – 55 тысяч человек в результате притока военнослужащих, строителей, логистического и обслуживающего персонала.

В настоящее время Гривз исследует лейкозный кластер в одной начальной школе в Милане. «Там мы имеем целых семь случаев заболевания лейкозом. На первый взгляд кажется, что это не так уж много, но четыре случая произошли в одной школе в течение всего одного месяца, а вскоре за ними последовали еще три случая. А это уже запредельный уровень. В школе такого размера можно было бы ожидать максимум один случай за пятнадцать лет». Тот факт, что дети в возрасте от трех до одиннадцати лет заболели лейкемией практически одновременно, говорит о наличии общего внешнего триггера. Команда Гривза изучила все события, произошедшие за последнее время, и обнаружила, что несколько месяцев назад в школе была эпидемия свиного гриппа. Тогда как в среднем свиным гриппом заразился каждый третий ребенок в школе, им переболели все семеро детей, впоследствии заболевших лейкемией. «Таким образом, из-за небольшого размера выборки статистика не слишком убедительна, но она четко указывает на то, что свиной грипп мог послужить тем самым вторым отложенным фактором», – говорит Гривз. Еще одно подтверждающее доказательство предоставляет Оксфордское эпидемиологическое исследование, в ходе которого были отслежены все случаи заболевания острым лимфобластным лейкозом в Великобритании в течение более чем тридцати последних лет. Было обнаружено два пика, и оба они наступили спустя шесть месяцев после сезонной эпидемии гриппа.

Наша история сосуществования с раком насчитывает более миллиарда лет, с момента появления первых многоклеточных животных. До этого все формы жизни были одноклеточными, и каждая клетка могла свободно размножаться, как ей заблагорассудится. Но в многоклеточном организме клетки были вынуждены научиться жить и функционировать вместе, как единое целое. В результате они больше не могли делиться до бесконечности, и клеточное деление было строго ограничено стволовыми клетками и непосредственно образованными из них клетками-предшественниками, которые имеют меньше возможностей для размножения и дифференциации. Кроме того, у этих клеток-предшественников ограниченный срок жизни, и тем самым возникающие в них онкогенные мутации имеют гораздо меньшую вероятность распространиться в клонах раковых клеток и, как правило, исчезают вместе со смертью клетки-носителя. После того как клетки-предшественники полностью дифференцируются, например в клетки мышц, кожи или печени, они вообще теряют свое бессмертие. Таким образом, бессмертием обладает лишь ограниченное число стволовых клеток, которые необходимы для эмбрионального развития, постоянного обновления красных кровяных клеток и клеток иммунной системы и регенерации тканей и органов, поврежденных вследствие износа или старения. Из этого следует, что для того, чтобы развился рак, мутации должны затронуть либо стволовые клетки, как это происходит при лейкемии, либо дифференцированные или полудифференцированные клетки, которые под влиянием этих специфических мутаций возвращаются в незрелое состояние и возобновляют цикл клеточного деления.

Новая эра сотрудничества и согласованности потребовала от эволюции создания новых генов и химических сигнальных путей внутри клеток и между ними, чтобы обеспечить применение новых правил и строгий контроль за их соблюдением. Были созданы дополнительные механизмы репарации ДНК, призванные вовремя выявлять и нейтрализовывать онкогенные мутации. Отныне, если повреждение ДНК превышало определенный порог, эти новые гены инициировали гибель клетки – поэтому современные ученые и назвали их генами-супрессорами опухолей. Затем появились и другие гены-супрессоры, которые стали предотвращать деление поврежденных клеток путем блокирования митоза – процесса размножения клеток с репликацией их ДНК. Эти гены получили название генов контрольных точек клеточного цикла. Кроме того, позвоночные животные развили сложные адаптивные иммунные системы, способные не только производить специфические лимфоциты для противодействия конкретным антигенам, представленным на поверхности разнообразных бактерий и вирусов, но и атаковать клетки, угрожающие превратиться в раковые.