Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Роберт Самстейн из Онкологического центра Слоун-Кеттеринг в Нью-Йорке помог нам взглянуть на вклад регуляторных Т-клеток в обеспечение иммунной толерантности к плоду под совершенно новым, эволюционным углом зрения. Бóльшая часть регуляторных Т-клеток производится в вилочковой железе, или тимусе, отсюда и буква Т в их названии. Однако было обнаружено, что отдельная популяция регуляторных Т-клеток может продуцироваться из наивных Т-клеток в периферической кровеносной системе. Именно эта популяция Т-регуляторов участвует в обеспечении иммунной толерантности к плоду, и Самстейн считает, что она появилась в ходе эволюции специально для того, чтобы смягчать конфликт между матерью и плодом, который неизбежно возникает у плацентарных млекопитающих вследствие более тесного контакта между отцовскими антигенами и материнским организмом. Самстейн показал, что дифференцирование этих периферийных регуляторных Т-клеток требует наличия гена FOXP3 в паре с некодирующим генетическим элементом CNS1, который усиливает его действие. В то же время CNS1 не требуется для созревания тимусных Т-регуляторов. Самстейн изучил наличие генетического элемента CNS1 у широкого спектра видов животных и обнаружил, что он неожиданно появляется только у плацентарных млекопитающих. Оказалось, что CNS1 относится к разряду «прыгающих генов» (ученые называют их транспозонами), которые были впервые исследованы Барбарой Макклинток в 1950-х годах. Судя по всему, элемент CNS1 появился в какой-то части генома и затем «перепрыгнул» на другую хромосому, где приземлился чуть ниже гена FOXP3 таким образом, что в ходе совместной эволюции стал усиливать экспрессию этого гена. Самстейн сообщил о серии экспериментов на самках мышей, которые показали, что CNS1-дефицитные мыши продуцировали гораздо меньше регуляторных Т-клеток в децидуальной оболочке. У CNS1-дефицитных самок, даже когда они спаривались с самцами с несовпадающим ГКГС (главным комплексом гистосовместимости), наблюдался ранний некроз спиральных артерий, воспаление и отек – и резорбция плода.

Эта новая, эволюционная модель специализированных регуляторных Т-клеток, отвечающих за иммунную толерантность к плоду, представляется весьма убедительной, поскольку позволяет объяснить упомянутый выше факт – женщины, которые быстро беременеют от нового партнера, более склонны к преэклампсии. Причина может быть в том, что они попросту не успевают приобрести толерантность к специфическому типу молекул HLA-C, которые предварительно презентуются им в сперме партнера. Эта модель также объясняет, почему риск преэклампсии возрастает при длительном интервале между беременностями от одного и того же партнера – причина может быть в ослаблении иммунной памяти. Наконец, эта модель помогает объяснить значение очень высоких уровней цитокина, известного как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), в человеческой сперме, о чем сообщила Сара Робертсон и ее коллеги. TGF-β необходим для дифференциации специализированных регуляторных Т-клеток, которые в конечном итоге мобилизуются в матке. Если бы во время развития плаценты в стенке матки не собиралась армия таких Т-регуляторов, ничто бы не мешало материнскому организму начать атаку на чужеродный вторгающийся плод.

Когда плод начинает развиваться, перетягивание каната между матерью и плодом начинает идти в полную силу, поскольку, по словам Дэвида Хейга, теперь в интересах матери сдержать необузданный рост и прожорливость плода, а в интересах плода – получить от матери как можно больше питательных веществ. Поскольку плод несет две копии (аллели) всех генов, одна из которых достается ему от матери, а другая от отца, его ДНК содержит представителей геномов обоих родителей. Эволюция нашла решение этому материнско-отцовскому конфликту у млекопитающих в форме механизма геномного импринтинга, который состоит в подавлении экспрессии материнских или отцовских аллелей определенных генов посредством метилирования ДНК – попросту говоря, к этим аллелям присоединяются так называемые метильные группы и «выключают» их. Когда импринтируется материнский аллель гена, у плода экспрессируется отцовский аллель, и наоборот, когда импринтируется отцовский аллель, активным становится материнский. На настоящий момент у млекопитающих обнаружено примерно 150 генов, подверженных импринтингу (и, вероятно, в скором времени будет открыто множество других), и многие из этих генов связаны с плацентой и плодом. Как вы могли догадаться, эти гены, как правило, обладают взаимно противоположным действием – в полном соответствии с теорией перетягивания каната, выдвинутой Хейгом. Исследователи провели ряд экспериментов, в ходе которых они выключали либо материнский, либо отцовский аллель в импринтируемых генах, чтобы увидеть, что происходит, когда нарушается обеспечиваемая импринтингом симметричность. Другими словами, они намеренно вмешались в процесс перетягивания каната, чтобы узнать, что произойдет, если одна из сторон перестанет тянуть канат.

Например, одна из пар генов, которая импринтируется на очень раннем этапе, – ген, кодирующий синтез инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2). Этот белковый гормон способствует росту плода, поэтому в норме импринтингу подвергается материнский аллель, а отцовский остается активным. Когда исследователи отключили у мышей отцовскую копию гена, отвечающего за синтез IGF-2, тем самым они склонили баланс сил в пользу матери, в результате чего родившиеся детеныши весили на 40 процентов меньше, чем обычно. В нормальной ситуации материнский организм уравновешивает воздействие IGF2 при помощи гена с противоположным действием – IGF2R, который кодирует соответствующие рецепторы (понятно, что отцовский аллель этого гена предусмотрительно отключается). Когда же исследователи заблокировали материнский аллель этого гена, баланс сил сместился в пользу отца, что привело к увеличению выработки плацентарных гормонов на 35 процентов и, как следствие, к рождению более крупных детенышей, которые весили на 25 процентов больше нормы.

Недавно ученые из Университета Бата дополнили эту картину антагонистического генетического контроля роста плода еще двумя генами, находящимися на противоположных концах каната, – это ген Dlk1 (кодирующий вещество, известное как дельта-подобный гомолог), у которого экспрессируется отцовский аллель и отключается материнский, и ген Grb10 (кодирующий белок, связывающий гормон роста 10), у которого, наоборот, экспрессируется материнский аллель и блокируется отцовский. Мышата с отключенным материнским аллелем гена Grb10 при рождении весили на 40 процентов больше, чем их нормальные собратья, а также имели больший процент жировых отложений. И наоборот, мышата, у которых блокировали отцовский аллель гена Dlk1, были на 20 процентов легче нормального потомства. Оба этих гена действуют через один и тот же метаболический путь, поэтому их антагонистические эффекты обеспечивают нормальный, сбалансированный рост.

Ген PHLDA2 (кодирующий плекстрин-гомологичный домен) экспрессирует материнский аллель, который ограничивает рост плаценты. Это объясняет, почему гиперактивность этого гена ведет к задержке внутриутробного развития плода. Одно исследование также связало его гиперактивность с повышенным риском невынашивания беременности и рождения мертвого плода, что может быть связано с тем, что он нарушает способность плаценты перестраивать спиральные артерии в стенке матки. Эффектам гена PHLDA2 противостоит ген под названием PEG10 (Paternally Expressed Gene 10), который кодирует определенный вид белка и экспрессируется только в отцовской копии. Этот ген малоактивен в начале беременности, но на десятой-двенадцатой неделе резко увеличивает свою активность и сохраняет ее на высоком уровне вплоть до родов.

Ген CDKN1C (кодирующий синтез белка – игнибитора циклин-зависимой киназы 1С) в норме имеет активный материнский аллель и отключенный отцовский, и отключение материнского аллеля приводит к чрезмерному росту плаценты. Валария Романелли и ее коллеги исследовали группу женщин, у которых вследствие генной мутации был дезактивирован ген CDKN1C. Во время беременности эти женщины перенесли тяжелую форму синдрома HELLP (см. выше), а рожденные ими дети имели избыточный вес и страдали синдромом Беквита-Видемана, который приводит к рождению младенцев с непропорционально большими конечностями и органами, а также с целым рядом других дефектов. Похоже, что в этом случае баланс смещается в пользу отцовских генетических интересов, способствуя ненормальному росту плода и повышенным потребностям в питании.

Два других связанных между собой дефекта в импринтируемых генах как нельзя нагляднее демонстрируют, какое значение имеет правильный геномный баланс для нормального развития плода. Синдром Ангельмана вызывается генетическими мутациями, при которых теряется или инактивируется материнская часть генома в 15-й хромосоме (в норме она является активной, тогда как отцовская часть отключается). Для детей с этим синдромом характерно нарушение сна, длительные периоды сосания при грудном вскармливании и частый смех. Их ангельский внешний вид вместе с доверчивостью и улыбчивостью (недаром таких детей называют «счастливыми куклами») с головой выдает стремление отцовских генов манипулировать материнским вниманием. И наоборот, дефект отцовской части генома в 15-й хромосоме ведет к рождению детей с синдромом Прадера-Вилли (в норме активируются отцовские аллели этих генов и инактивируются материнские). Для таких детей характерна низкая подвижность, повышенная сонливость и плохой сосательный рефлекс. Однако ко второму году жизни, когда детей обычно отлучают от груди, у них развивается повышенный аппетит, и они часто страдают склонностью к перееданию и ожирению. В этом случае мы наглядно видим материализацию материнских интересов, поскольку этот синдром – из-за нарушения сосательного рефлекса – ограничивает потребление ребенком молока в период грудного вскармливания, когда питательные ресурсы ограничены, но резко повышает его прожорливость, когда ребенок переходит на обычное питание и может порадовать маму «хорошим аппетитом».