Жизнь, которую мы создали. Как пятьдесят тысяч лет рукотворных инноваций усовершенствовали и преобразили природу - Бет Шапиро

– убийцы, исказители, суперэгоисты. А еще их называют генные драйвы.

Описанные элементы – это естественные генные драйвы. Но их можно создавать и искусственно, методами генной инженерии. Пока что ни один искусственный генный драйв не просочился в естественную среду, однако их вовсю разрабатывают и биотехнологические компании, и государственные институты, и биологи-специалисты по охране природы. О генных драйвах задумываются, когда нужно контролировать вредителей и сорняки, бороться с инвазионными видами и даже просто помогать видам адаптироваться к изменениям условий обитания. Генные драйвы привлекательны тем, что способны распространить ту или иную черту по всей популяции быстрее, чем естественный отбор. Но это в них и настораживает.

План проекта Target Malaria по искоренению малярии в Африке южнее Сахары состоит из трех этапов. На первом этапе ученые выпустили генно-инженерных бесплодных самцов – эта работа и началась в Буркина-Фасо в 2019 году. На втором этапе будет выпущен самоограничивающийся вариант Anopheles gambiae, который, подобно самоограничивающимся Aedes компании Oxitec, способен сохраняться в популяции несколько поколений, а затем исчезает. На третьем этапе Target Malaria собирается выпустить комара, который сократит количество самок вплоть до нуля. Для этого ученым нужно создать генный драйв.

Генные драйвы, необходимые для реализации честолюбивых планов третьего этапа проекта Target Malaria, разрабатывают Остин Барт и Андреа Кризанти из Имперского колледжа в Лондоне. С 2003 года Барт и Кризанти работают над созданием генного драйва, способного истребить всю популяцию комаров. Появление технологии редактирования генома CRISPR в 2012 году приблизило решение этой задачи. Если компоненты CRISPR – молекулярные механизмы, позволяющие найти и разрезать нужный участок ДНК при подготовке к редактированию генома, – внедрить в качестве части редактированной ДНК в геном, геном сможет, в сущности, редактировать сам себя. Модификация станет распространяться самостоятельно.

Для сравнения вернемся к тому, что обычно происходит с редактированной ДНК. При нормальном генно-инженерном сценарии геном особи, скажем, самца редактируется так, чтобы обе его хромосомы содержали в себе нужную модификацию. Когда этот самец спаривается с дикой самкой, их потомки будут гетерозиготными, то есть унаследуют один редактированный аллель от отца и один дикий аллель от матери. При спаривании гетерозиготных особей с дикими особями половина их потомства унаследует редактированный аллель, а другая половина – дикий аллель. Такое распределение наследственных признаков соответствует менделевскому закону расщепления.

При сценарии с участием генного драйва редактированный аллель наследуют все. Когда редактированный самец спаривается с дикой самкой, их потомство поначалу будет гетерозиготным – все унаследуют редактированный аллель от отца и дикий аллель от матери. Но на ранних стадиях развития компоненты CRISPR в редактированном аллеле будут транскрибированы, то есть изготовлены клеткой вместе со всеми остальными белками, необходимыми клетке для функционирования. Затем эти компоненты CRISPR будут находить, разрезать и редактировать дикий аллель, унаследованный от матери, и превращать его в редактированный. Все потомство станет гомозиготным по редактированному аллелю. А поскольку редактированный аллель (и CRISPR) окажется теперь в обеих хромосомах, то же самое будет происходить, когда эти особи станут скрещиваться с дикими особями. И в следующем поколении тоже. И в следующем. И так далее. В конце концов у каждой особи в популяции окажется по две копии редактированного аллеля.

При таком сценарии легко представить, что самораспространяющийся генный драйв может и правда быстро охватить всю популяцию. Но для этого нужно, чтобы аллель, соответствующий драйву, не менялся. Любые мутации, затрагивающие либо компоненты CRISPR, либо участок ДНК, который должны распознавать эти компоненты, уничтожат генный драйв. А если черта, распространяемая по популяции, снижает приспособленность каждой особи, например, делает ее бесплодной, то возникает мощное давление отбора, нацеленное на искоренение драйва. Ведь бесплодие, мягко говоря, эволюционно невыгодно.

Чтобы истребить всех комаров, Барту и Кризанти был нужен неуничтожимый драйв.

Для этого исследователи решили редактировать ген под названием даблсекс. У комаров Anopheles белки гена даблсекс соединяются по-разному – в зависимости от того, самец это или самка. Кроме того, даблсекс находится под надежной эволюционной защитой: любые изменения в его последовательности, скорее всего, убьют комара в зародыше. Благодаря такой эволюционной защите даблсекс практически неуничтожим.

Команда Кризанти, понимая, что даблсекс – верный кандидат на создание неуничтожимого генного драйва, решила взломать его крайне деликатно. Ученые при помощи CRISPR внесли модификацию, которая отключает выработку женской версии белка даблсекса. Эта модификация никак не влияет на самцов, которые развиваются нормально. Зато самки, унаследовавшие две копии редактированного аллеля, бесплодны. Если такую мутацию гена даблсекс ввести в популяцию комаров в составе генного драйва, она в конце концов сведет количество плодовитых самок к нулю.

В 2018 году рабочая группа Кризанти выпустила в небольшие вольеры редактированных и нередактированных комаров в разных пропорциях, чтобы посмотреть, работает ли ее генный драйв. Популяции во всех вольерах вымерли за одиннадцать поколений.

Группе Кризанти и проекту Target Malaria предстоит еще много работы, прежде чем комары будут готовы к тому, чтобы выпустить их в естественную среду на третьем этапе проекта. Предстоят эксперименты в больших полевых вольерах (и на полностью изолированных участках естественной среды), поскольку надо понять, каким образом на успех генного драйва влияют конкуренция, нападения хищников и другие факторы окружения. Но, пожалуй, еще важнее урегулировать все этические и юридические вопросы, безусловно, возникающие, если мы собираемся выпустить в дикую природу генный драйв, способный истребить целый вид или по крайней мере радикально снизить его численность. Target Malaria открыто делится своими новыми технологиями и обсуждает следующие этапы работы и с жителями регионов, страдающих от комаров, и с прочими заинтересованными сторонами. Такой подход позволяет проекту, во-первых, сплачивать союзников и создавать нужную инфраструктуру, а во-вторых, укреплять доверие к биотехнологиям в целом (и к генным драйвам в частности), что, возможно, в дальнейшем поспособствует успеху проекта.

А если все пойдет наперекосяк?

Кевин Эсвельт, профессор Массачусетского технологического института, охотно расскажет вам, почему генные драйвы крайне опасны. Эсвельт был первым, кто понял, как генные драйвы на основе CRISPR могут распространить ту или иную черту по всей популяции, и он убежден, что это единственный реальный способ искоренить в обозримом будущем болезни вроде малярии. Но еще он стоит во главе тех, кто призывает к жесткому регулированию применения технологий, связанных с генными драйвами, и параллельно разрабатывает в своей лаборатории новые генные драйвы, неизменно следя за тем, чтобы все они со временем самоуничтожались. В сущности, Эсвельта обуреваем смесью восторга и страха. И трудится он, насколько я могу судить, не покладая рук.

Эсвельт исследует генную инженерию мелких млекопитающих. Постоянно консультируясь с местными властями, он разрабатывает системы, позволяющие распространить устойчивость к болезни Лайма в популяциях