Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века - Максим Франк-Каменецкий

Почему важно, чтобы основателей было мало, не просто гораздо меньше, чем особей в исходной популяции, а мало в абсолютном смысле? Потому что если число основателей остается большим, то работает закон больших чисел и вероятность того, что доля носителей мутантного гена среди основателей будет существенно отличаться от средней доли в большой популяции, становится исчезающе малой.

Чтобы стать основателями, необязательно уплывать на острова. Группа основателей может жить в гуще большой популяции, но по каким-то причинам не смешиваться с ней, т. е. достаточно, чтобы был строгий запрет на смешанные браки между членами этой группы и членами основной популяции. Именно такой группой в течение 2000 лет были европейские евреи. Строгие религиозные правила делали невозможным заключение брака между евреями и христианами, ведь на протяжении большей части последних 2000 лет браки в Европе заключались только на религиозной основе либо христианским священником, либо раввином. В тех случаях, когда еврей принимал христианство, он полностью выбывал из общины и переставал быть евреем. Случаи перехода из христианства в иудаизм были крайне редки: иудаизм не поощряет этого и устанавливает чрезвычайно жесткие правила для гиюра, как в иудаизме называется подобное обращение. Вплоть до эры эмансипации евреев, наступившей в Европе с эпохой Просвещения и связанной главным образом с именем Наполеона, положительную роль которого в судьбе еврейского народа невозможно переоценить, любые контакты между евреями и христианами были сведены к минимуму. Из-за строгих правил кашрута евреи даже не могли разделить трапезу со своими христианскими соседями. Христиане, со своей стороны, устанавливали всевозможные ограничения на проживание евреев либо путем полного изгнания, как было в Англии, Франции и германских землях в Средние века и в Испании XV века, либо путем установления «черты оседлости», как было в Российской империи вплоть до Февральской революции 1917 года.

В результате образцы ДНК евреев представляют собой ценнейший материал для изучения эффекта основателя и его роли в генетике человека. Конечно, в течение ХХ века и в наше время роль указанных выше факторов, изолировавших евреев от окружающего населения в течение 2000 лет рассеяния, значительно уменьшилась. И тем не менее не представляет труда даже сегодня найти весьма представительную выборку «чистокровных» евреев для генетического анализа. Речь идет не обо всех евреях, а только о евреях европейского, точнее, центральноевропейского происхождения, именуемых ашкеназийскими евреями (АЕ). Это те евреи, которые говорили на языке идиш и сформировались как отдельный этнос на берегах Рейна. Сефардийские евреи испанского происхождения представляют собой другую ветвь еврейского народа, отличную от АЕ, и мы не будем обсуждать их генетические особенности. Мы также не будем касаться небольших общин еврейской диаспоры, существовавших на протяжении веков во многих странах, таких, например, как бухарские евреи. Дело в том, что АЕ представляют особый интерес с точки зрения «эффекта основателя», потому что в их истории было несколько эпизодов резкого снижения общей численности, называемых популяционное «бутылочное горлышко» (рис. 50). Как мы обсуждали выше, возникновение такого рода малочисленной группы необходимо для того, чтобы «эффект основателя» мог себя проявить.

По-видимому, главное популяционное «бутылочное горлышко» в истории АЕ имело место в XIV веке. Анализ геномов АЕ позволил установить, что их абсолютная численность упала в это время приблизительно до 350 человек. Такое катастрофическое снижение было вызвано комбинацией нескольких факторов. Во-первых, отправляясь в Крестовые походы, христианские воины сначала «упражнялись» на местных евреях, вырезая их целыми поселениями. В конце XIII и начале XIV веков евреи были изгнаны из Англии, Франции и германских земель, что сопровождалось их массовой гибелью. Во-вторых, это была эпоха «черной смерти», гигантской эпидемии чумы, уполовинившей население Европы. В-третьих, евреи меньше страдали от чумы, чем христиане, так как религия предписывает им мыть руки. Казалось бы, это должно было быть благоприятным фактором. Но все получилось наоборот – то, что от чумы погибает меньше евреев, служило для христиан доказательством того, что это евреи насылают на них «черную смерть». В результате христиане с удесятеренной яростью истребляли евреев.

Вот в результате этого падения численности и вследствие «эффекта основателя» среди АЕ оказалось непропорционально много носителей мутантных генов, которые теперь принято называть еврейскими. Таких мутантных генов несколько, но самый главный из них – ген болезни Тея—Сакса (ТС). Надо сказать, что факт распространения гена ТС среди АЕ именно в результате популяционного «бутылочного горлышка» XIV века не является полностью доказанным. Нельзя исключить значительно более раннего происхождения этого явления. Популяционных «бутылочных горлышек» в истории АЕ и их непосредственных предков было несколько, начиная с Иудейской войны, приведшей к разрушению Храма в 70 году новой эры. Иудейская война, проводившаяся римлянами при императоре Веспасиане под руководством его сына Тита, была исключительно кровопролитной. Мы хорошо знаем об этой войне благодаря повествованию, оставленному еврейским перебежчиком на сторону римлян – Иосифом Флавием. При императоре Адриане, в 132–136 годах новой эры, произошло восстание еврейского народа против римского владычества под руководством Бар-Кохбы, тоже подавленное римлянами с невероятной жестокостью. В результате этой череды кровавых событий проживавшие в тогдашнем Израиле евреи были почти полностью истреблены, а немногие уцелевшие были рассеяны или уведены в рабство римлянами. Хотя само явление еврейской диаспоры, т. е. наличие еврейских общин за пределами Святой земли, к тому времени уже существовало, именно тогда началась двухтысячелетняя диаспора АЕ. По-видимому, группа рабов, угнанных в Рим и сохранивших верность Моисееву закону, просочилась в дальнейшем через Альпы в Центральную Европу, и ее члены стали основателями ашкеназийского еврейства. У нас нет данных на этот счет, но естественно предположить, что популяция основателей АЕ была совсем малочисленной.

Подобно СКА, мутация ТС – это рецессивная аутосомная мутация. Она состоит во вставке четырех нуклеотидов (ТАТЦ) в экзон #11 некоего гена, расположенного в хромосоме #15. Понятно, что вставка четырех нуклеотидов сбивает рамку считывания, и получается полностью нефункциональный белок. Это ведет к поражению нервной системы ребенка и к его ранней смерти. До эпохи ДНК ТС-больные встречались среди АЕ в 100 раз чаще, чем среди населения в целом, в одном случае на 3,5 тысячи родившихся АЕ. Именно громадная разница во встречаемости болезни у евреев и неевреев и послужила основанием для гена ТС считаться главным еврейским геном. С наступлением эпохи ДНК ситуация с болезнью ТС резко изменилась. Была разработана ДНК-диагностика мутации СТ, и евреи ашкеназийского происхождения стали проходить такую диагностику до вступления в брак. Если и жених, и невеста являются носителями гена ТС, им сообщается, что с вероятностью 1/4 у них родится больной ребенок. Более того, раввин не проводит процедуру бракосочетания, если ему не приносят справку о прохождении генетической консультации. Видимо, как правило, носители гена ТС не вступают в брак друг с другом, так как статистика гласит, что теперь случаев болезни ТС среди евреев наблюдается меньше, чем среди неевреев. Зловредный ген по-прежнему сидит в геноме многих евреев (в среднем в каждом 30-м потомке АЕ), но ДНК-диагностика и здравый смысл позволяют избежать страданий, связанных с рождением безнадежно больного ребенка. Вот если бы ДНК-диагностика существовала во времена, когда Николай II выбирал себе невесту! История России, да и вся мировая история ХХ века пошла бы другим путем…

Интересно, что мутантный ген рецептора ЛНП, о котором шла речь в главе 11 и который отвечает за наследственную болезнь, называемую фамильной гиперхолестеринемией (ФГ), тоже принадлежит к числу еврейских генов. Встречаемость этой болезни у АЕ не столь ярко выражена, как в случае болезни ТС: мутантный ген в гетерозиготном состоянии встречается в среднем в каждом 70-м потомке АЕ, а не в каждом 30-м, как в случае гена ТС. Мутация заключается в делеции (выпадении) сразу трех нуклеотидов ГГТ, в результате чего рецептор ЛНП лишается глицина в 197-м положении белковой цепи. Такой мутантный рецептор не способен нормально выполнять свои функции. Анализ ДНК АЕ привел к выводу о том, что повышенная встречаемость болезни ФГ у АЕ является следствием «эффекта основателя», как и в случае болезни ТС. Геномные данные свидетельствуют о том, что ген ФГ распространен не среди всех современных потомков АЕ, а среди той их части, чьи предки были основателями литовский еврейской общины, возникшей после изгнания евреев из германских земель в XIV веке.