Современные яды: Дозы, действие, последствия - Алан Колок

Токсические последствия горения: английские трубочисты

Первые документальные свидетельства токсического воздействия побочных продуктов горения относятся к XVIII в., когда такое воздействие было зафиксировано у английских детей, а именно мальчиков-трубочистов. В те времена трубочисты были группой людей, зарабатывавших на жизнь тяжким трудом в очень жестких условиях, и эти трубочисты совсем не были похожи на героев из «Мэри Поппинс». Лондонские печные трубы часто бывали неправильной формы, и скапливающуюся в них сажу нужно было вычищать вручную. Взрослый человек не всегда мог пролезть в трубу; вот почему появились мальчики-трубочисты, часто сироты, которых нанимали в качестве учеников начиная с четырехлетнего возраста для прочистки самых узких и сложных мест. Условия такого труда были хуже некуда. Сажа, сыплющаяся сверху, высокая температура, теснота создавали смертельно опасные условия. Из-за узости труб и жары дети часто залезали туда голыми и вылезали, покрытые потом и сажей.

В 1775 г. английский хирург доктор Персиваль Потт решил обследовать взрослых мужчин, которые когда-то были мальчиками-трубочистами. Во время работы пот стекал по их телам, смывая сажу, которая скапливалась в области мошонки. Гигиена у этих детей была просто ужасной, некоторые в буквальном смысле мылись единожды в год. Следовательно, сажа, содержащая канцерогенные вещества, оставалась в складках кожи очень долгое время и впитывалась в нее. Это воздействие приводило к развитию так называемого рака трубочистов, болезненных язв с твердыми краями. Далее болезнь могла распространяться на яички и живот, и результат был весьма трагичным. Хотя лишь спустя столетие ученые идентифицировали вещество, ответственное за развитие этого вида рака, доктор Потт первым заявил о существовании вредных факторов производства, ведущих к онкозаболеваниям.

Интересно отметить, что рак мошонки, вызываемый сажей из дымоходов, можно было с легкостью предотвращать профилактическими мерами. Оказалось, что трубочисты из континентальной Европы практически не были ему подвержены. Дело в том, что на континенте трубочисты носили защитную одежду и гораздо чаще мылись. Когда этот опыт был заимствован и в Англии, с раком мошонки было покончено.

Токсические последствия горения: полициклические ароматические углеводороды

Несмотря на результаты изучения здоровья мальчиков-трубочистов, список известных канцерогенных веществ рос медленно. До 1950 г. канцерогенные свойства были доказаны только для трех продуктов: табака, угольной сажи и нафтиламинов, получающихся в процессе производства синтетических красителей.

Канцерогенность табака была установлена еще в XVIII в. другим лондонским врачом, Джоном Хиллом, который первым обнаружил, что злоупотребление нюхательным табаком приводит к развитию рака носа.

В отличие от угольной сажи и табака, канцерогенность нафтиламинов была установлена только в 1870-х гг. До этого времени все промышленные красители добывались из природного сырья. Но когда в Германии стали производить синтетический фуксин, участились случаи рака мочевого пузыря. Во время Первой мировой войны промышленно-торговые связи между Германией и США были разрушены, и американская DuPont Company начала выпускать синтетические красители сама. Подверженность работников этого производства раку мочевого пузыря пересекла Атлантику, и в 1947 г. доктор Артур Мегельсдорф из химической компании Calco с прискорбием объявил, что «рак мочевого пузыря развивается у 100 % работников, контактирующих с бета-нафтиламином».

Канцерогенность этих трех продуктов была установлена в результате эпидемиологических исследований, но потребовалось более 100 лет, прежде чем она была продемонстрирована непосредственно в экспериментах на лабораторных животных. В 1915 г. двое японских ученых, Кацузабуро Ямигива и Коичи Ичикава вызывали у кроликов рак на ушах, намазывая их каменноугольной смолой несколько раз в неделю в течение года. После их революционных экспериментов начались исследования по выделению из угольных смол и сажи конкретных веществ, ответственных за образование опухолей у животных и человека. В 1930 г. были установлены канцерогенные свойства дибензантрацена, а вскоре после этого – похожего вещества бензопирена. К 1940 г. эпидемиологические данные наконец-то получили подтверждение в лабораторных опытах на животных, которые продемонстрировали прямую связь между конкретными веществами и развитием рака. Выяснилось, что канцерогенными являются вещества, принадлежащие к двум классам: ароматические амины (присутствующие в производстве синтетических красителей) и полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). С тех пор канцерогенные свойства были выявлены у многих других веществ; но именно ПАУ и ароматические амины были первыми веществами, на примере которых была доказана связь между воздействием химикатов и онкозаболеваниями.

Полициклические ароматические углеводороды – замкнутые кольцевые молекулы, состоящие из углерода и водорода: самые маленькие молекулы ПАУ содержат три кольца. Нафтиламины отличаются от них тем, что состоят всего из двух колец и содержат, помимо углерода и водорода, также азот. ПАУ содержатся в природном ископаемом топливе – нефти, угле и битуме, а также в некоторых съедобных жирах. Они возникают в результате неполного окисления угля или нефти или при сгорании биомассы, например древесины и табачного листа. Канцерогенность табака отчасти объясняется именно возникновением ПАУ при его горении.

Рак и ПАУ

Чтобы понять связь ПАУ или ароматических аминов с развитием рака, стоит разобраться в том, что же такое рак и как он возникает. Рак – это формирование новообразований: наборов клеток, которые растут относительно независимо. Клетки почти всех типов, за исключением нейронов, проживают свою жизнь, выполняя ту работу, которая свойственна данной ткани: клетки печени выполняют функции печени, клетки кишечника заняты пищеварением и т. д. При этом клетки время от времени делятся надвое с помощью митоза. Жизнь клетки, называемая клеточным циклом, – это постоянное повторение одних и тех же процессов: рост, работа, деление, рост, работа, деление и т. д. Каким бы скучным это ни казалось, на самом деле клеточный цикл – это очень четко скоординированная деятельность, регулируемая внутренними химическими сигналами. Если клетка выпадает из ритма жизни, повреждаясь или прекращая свою работу, включается генетическая программа ее уничтожения – апоптоз. Но если клетка «идет вразнос» и отказывается подчиняться программе самоуничтожения, она может начать автономно и относительно неорганизованно делиться, в результате чего возможно появление новообразований, или опухолей.

Одна из причин развития новообразований – генетические мутации. Генетическая мутация – химическое или физическое изменение структуры ДНК, из-за которого нарушается точность воспроизведения данного участка генома. Когда канцерогенное вещество формирует ковалентную связь с молекулой ДНК, возникает ДНК-аддукт. При формировании ковалентной связи у двух атомов возникает общая пара электронов. Ковалентные связи прочны, и единственный способ удалить ДНК-аддукт – вырезать его из генома вместе с тем материалом, к которому он присоединился. Интересно, что эти аддукты после удаления из ДНК в конечном итоге выводятся с мочой. Более того, концентрация ДНК-аддуктов в моче измеряется как фактор риска развития определенных типов рака.

Однако не все ДНК-аддукты оказываются одинаковыми. Некоторые вырезаются из ДНК, и происходит эффективное ее восстановление. Но в других случаях во время восстановления происходят ошибки, приводящие к мутациям или изменениям нуклеотидной последовательности (кодирующего участка ДНК). Некоторые из таких мутаций обнаруживаются в участках генома, не слишком важных с точки зрения канцерогенеза, поэтому не ведут к новообразованиям. Если же они возникают в важных областях, где нарушения генома с большей вероятностью порождают рак, то могут инициировать развитие опухолей. К таким важным областям относятся те, которые содержат протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. Протоонкогены – это эволюционно консервативные гены, кодирующие белки, стимулирующие прохождение клетками их жизненных циклов. В то же время гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые подавляют циклы деления клеток. Таким образом, можно сказать, что протоонкогены служат «педалью газа» для клеточного деления (в том числе и автономного), а гены-супрессоры опухолей – тормозом, контролирующим это деление. Мутация в любом из этих участков может вести к неконтролируемому клеточному делению и автономному клеточному росту, что подготавливает почву для развития новообразований. Такое накопление генетического ущерба в виде мутантных протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей является одной из движущих сил превращения организованного клеточного цикла в неконтролируемое деление, или образование опухолей.