Властелин ДНК. Как гены меняют нашу жизнь, а наша жизнь – гены - Шарон Моалем

Ее гены ничем не отличаются от генов сородичей. А вот как обстоят дела с их экспрессией?

Пчеловоды уже очень давно поняли, что личинки, выкормленные маточным молочком, становятся матками. Однако как это все работает, оставалось тайной. И вот в 2006 году ученые секвенировали геном Apis mellifera – медоносной пчелы, а в 2011 году детально исследовали кастовую структуру пчелиного улья.{32}

У всех животных на планете Земля, включая человека, есть общие гены. Конечно, и пчелы не исключение. Одна из таких общих последовательностей ДНК – Dnmt3 – ген ДНК-метил-трансферазы. У млекопитающих этот фермент участвует в эпигенетических механизмах регуляции работы определенных генов.

Когда ученые химически заблокировали работу Dnmt3 у нескольких сотен личинок, они получили несколько сотен маток. Если же, наоборот, стимулировать работу фермента, из личинок получаются только рабочие пчелы. Так что, вопреки ожиданиям, у матки нет ничего особенного, а наоборот, кое-чего даже не хватает. И все поглощаемое ими маточное молочко, на самом деле просто выключает ген, который превращает личинок в рабочих пчел{33}.

Мы питаемся вовсе те так, как пчелы. Но на их примере, благодаря великолепному исследованию, о котором я только что рассказал, очень хорошо видно, посредством каких механизмов гены по-разному экспрессируются в ответ на то, что происходит с нами в жизни{34}. Человек в течение своей жизни играет разные социальные роли, причем в определенном порядке. Сначала мы учимся, потом работаем и в итоге становимся старейшинами-учителями. Так и жизнь пчел подчинена вполне познаваемому узору жизни и смерти. Сперва они работают уборщицами и санитарками – заботятся об улье и колонии. Очищают соты и при необходимости убирают тела погибших сестер, чтобы не дать распространиться болезням. Потом большинство из них становятся няньками, чтобы общими усилиями по тысяче раз на дню проявлять заботу о каждой личинке в огромной пчелиной семье. И только в конце, по достижении зрелого двухнедельного возраста, пчела покидает улей и отправляется на поиски нектара.

Давно известно, что иногда, если пчел-нянек не хватает, пчелы-медосборщицы возвращаются к прежней работе. Ученые из Университета Джона Хопкинса в штате Аризона (США) решили узнать, почему это происходит, и стали изучать различия в экспрессии генов. Такие различия можно увидеть по специфическим химическим «ярлычкам» на тех или иных последовательностях ДНК. Оказалось, что у пчелы-няньки и пчелы-сборщицы эти ярлычки отличаются в 150 генах.

Ученые провели остроумный эксперимент. Пока сборщицы собирали в полях нектар, из улья убрали всех нянек. И вот, как только сборщицы возвращались в улей, они, к удивлению биологов, сразу же начинали ухаживать за молодняком, оставшимся без необходимого ухода. При этом у сборщиц мгновенно менялся рисунок генетических ярлычков{35}. Гены, которые раньше не эксперссировались, начинали работать, а те, что работали раньше, замолкали! В результате пчелы не только меняли свое поведение, они начинали выполнять другую генетически предопределенную программу.

Разумеется, внешне мы не похожи на пчел. Да и не чувствуем себя пчелами ни в какой мере. Однако на генетическом уровне у нас с этими насекомыми очень много общего. Взять хотя бы тот же Dnmt3{36}. И точно так же, как у пчел, наша жизнь может быстро и сильно измениться из‑за перемен в экспрессии генов. Измениться к лучшему или к худшему.

Вот, например, шпинат. Листья этого растения богаты бетаином. Это химическое соединение помогает растению справляться с недостатком влаги, жарой, избытком солей в почве и прочими стрессовыми ситуациями. В человеческом организме бетаин служит донором метила и становится частью цепочки реакций, оставляющих след в генетическом коде. Исследователи из Университета штата Орегон (США) показали, что этот след помогает людям, любящим есть шпинат, бороться с мутациями. В частности с мутациям, вызванными канцерогенами, находящимися в жареном мясе. В экспериментах на лабораторных животных удавалось вдвое снизить число появлений опухолей кишечника{37}.

Шпинат дает нашему телу едва заметный, но очень важный сигнал. И тело начинает работать по-другому. Совсем как маточное молочко, направляющее развитие пчелы в другое русло. Так что да, по всей видимости, когда мы едим шпинат, мы меняем экспрессию наших генов.

Помните, я, рассказывая про Менделя и епископа Шаффтготча, упомянул, что во время опытов на мышах монах-ученый мог сделать открытие, не менее важное, чем законы наследственности? Теперь я расскажу вам о том, как эта революционная идея все-таки увидела свет.

Прошло более 90 лет с момента смерти Менделя, и в 1975 году генетики Артур Риггс и Робин Холидей, почти одновременно и независимо, поняли очень важную вещь. Американский и британский ученые предположили, что хоть гены и неизменны в течение жизни, их действие может меняться в зависимости от условий среды. В итоге получается вместо ожидаемого набора фиксированных состояний целый спектр характеристик. Именно из‑за этого несоответствия тогда считалось, что при рождении организмы представляют собой в генетическом смысле чистый лист.

И вот внезапно в научное сообщество была вброшена новая мысль. Что если гены меняются не только под действием невероятно медленного мутационного процесса? Но, как и идеи Менделя в свое время, теория Риггса и Холидея была всеми проигнорирована. Вновь теория генетиков, опередивших свое время, осталась без должного внимания.

И только четверть века спустя эти идеи и допущения, которые можно сделать полагаясь на них, нашли широкое признание. Произошло это благодаря потрясающей работе круглощекого весельчака Рэнди Джиртла.

Совсем как Мендель, Джиртл подозревал, что с наследственностью все не так просто, как может показаться на первый взгляд. И, как и Мендель, он принялся искать ответ в экспериментах на мышах.

Джиртл и его коллеги из Университета Дьюка экспериментировали на мышах агути. У этих зверюшек есть особый ген, из‑за которого они пухлее своих сородичей, а их шерсть светло-рыжего цвета. Полученные исследователями результаты просто поражали воображение. Оказалось, что достаточно изменить питание самок до зачатия, добавив немного дополнительных питательных веществ, таких как холин, витамин B12 и фолиевая кислота, и потомство будет выглядеть совсем иначе. Мышата будут меньшего размера, пестро-коричневые и в целом напоминать диких собратьев. Более того, как позже выяснилось, такие мыши еще и менее подвержены раку и диабету.

Абсолютно никаких различий в ДНК. При этом совершенно разные животные. И дело только в том, как экспрессируются гены. Всего лишь небольшая перемена в рационе матери помечала ген агути особым образом. В результате этот ген выключался и дальше передавался потомкам уже в выключенном виде.

А ведь это только начало. Исследования генетиков XXI века происходят в очень быстром темпе. Мышки Джиртла выглядят уже далеко не так впечатляюще на фоне многих последовавших более поздних работ по этой теме. Каждый день мы узнаем новые способы, позволяющие менять экспрессию генов. И не только у мышей, но и у людей тоже. Уже не стоит вопрос о том, можем ли мы хоть чего-то добиться на этом пути. Сейчас работа идет над тем, как в результате таких вмешательств достичь здоровья и долголетия нам и нашим потомкам.

То, что впервые предположили Риггс и Холидей, а потом Джиртл с коллегами подтвердили экспериментально, сейчас называется эпигенетикой. В широком смысле эпигенетика – это наука о том, как условия среды меняют экспрессию генов, не меняя при этом первичной структуры ДНК. Например, как в истории с пчелиными личинками и маточным молочком. Одно из самых захватывающих и быстро развивающихся направлений эпигенетики – изучение того, как и когда такие перемены наследуются. Причем не обязательно только на одно поколение.

Один из самых распространенных способов эпигенетического изменения экспрессии – метилирование ДНК. Есть много способов модифицировать нить ДНК, не затрагивая саму последовательность «букв». Когда происходит метилирование, к молекуле ДНК прикрепляется ярлычок из углерода и водородов в форме трехлистного клевера. В результате такого изменения – не важно, нового или унаследованного от предков – меняется программа поведения клеток. Ярлычки метилирования включают и выключают определенные гены. Так могут проявляться врожденные пороки, рак или диабет. Или же, напротив, из‑за изменения экспрессии у человека может быть крепкое здоровье, продлится время жизни или обнаружатся выдающиеся умственные способности.